恶性血液病患者肝损伤现状及防治

恶性血液病患者肝损伤现状及防治第一页，共四十五页，2022年，8月28日血液病并发肝损伤1疾病导致肝损伤2药物性肝损伤3血液病保肝治疗4目录第二页，共四十五页，2022年，8月28日美国，血液病合并肝功能异常发生率20%我国，血液病肝功能异常发生率15%~35%化疗前肝功异常18%左右化疗药物引起的药物性肝损害，10~15%因化疗引起的肝损伤，发生重症肝炎导致死亡的发生率10%左右小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到45%ArmiteseJ0ctal.Liverdiseasecomplicatingtheman-agementofacuteleukemiaduringremission-Cancer，1978,41(1);737李精明，急性白血病的肝功能损害，现代医药卫生，2004,20(1):血液病并发肝损伤流行病学第三页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤感染免疫相关因素输血血液制品溶血疾病本身侵犯肝脏血液病并发肝损伤的原因主要有以下原因：抗肿瘤药和抗生素是导致血液病患者药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)的主要原因血液病并发肝损伤第四页，共四十五页，2022年，8月28日一些血液病本身常会造成肝损伤，如白血病、淋巴瘤等急性淋巴细胞白血病和晚期恶性淋巴瘤急性白血病疾病本身侵犯肝脏疾病导致肝损伤第五页，共四十五页，2022年，8月28日国外早期研究发现，新诊断的淋巴瘤患者中肝活检显示40%的患者肝脏有损伤淋巴瘤肝损伤大多属继发性，且为疾病晚期肝损伤是淋巴瘤预后不良的指标原发性肝脏非霍奇金淋巴瘤表现各异，从无症状患者偶然发现的肝功能异常到表现出肝病脑昏迷和致死性的暴发性肝衰竭均有发生非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更易导致肝脏损伤疾病导致肝损伤第六页，共四十五页，2022年，8月28日疾病导致肝损伤—临床表现急性淋巴细胞白血病和晚期恶性淋巴瘤肝浸润近年引起重视，临床表现多样化，包括肝脏肿大、肝脏占位病变及肝功能异常伴或不伴肝脏肿大白血病细胞肝内浸润高达86.5%，急性白血病患者大多数存在肝内浸润，白血病细胞肝内浸润是肝功能受损的重要原因第七页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病通常在药物应用后5~90d内发生。疾病的临床表现各有不同，有暂时性的肝酶轻度升高也有导致死亡的暴发性肝功能衰竭药物性肝损伤第八页，共四十五页，2022年，8月28日与遗传素质密切相关缓有剂量依赖性在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期患者的特异体质药物的固有毒性药物性肝损伤—机制第九页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤—分类DILI按其临床特征可分为急性和慢性两型：一般以第1次发病肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性2次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性急性肝损伤是DILI最常见的发病形式，约占90%以上

少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝脏毒性临床监测和防治的重点90%第十页，共四十五页，2022年，8月28日DILI按其临床特征可分为急性和慢性两型：急性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型慢性肝损伤又分为慢性肝炎型、胆汁淤积型、脂肪肝型、肝血管病变型，甚至成为肝脏肿瘤药物性肝损伤—分类第十一页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤—高危人群血液病患者常见DILI，高危人群包括：饮酒者、怀孕、老年和伴随使用其他药物的患者病毒性肝炎患者先前有特定药物发生不良反应病史的患者有基础疾病的患者（如艾滋病、糖尿病等）DILI的高危因素有遗传因素的患者HIV、乙肝病毒和丙肝病毒感染患者的DILI发生率增加可能是细胞因子不平衡造成的。有研究显示糖尿病和饮酒是发生严重DILI的独立危险因素此外，溶血、移植和输血也是发生肝损伤的高危险因素第十二页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤—常见药物抗肿瘤药物抗生素抗真菌药物免疫抑制剂雄激素引起血液病患者DILI的常见药物：第十三页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4直接损伤肝细胞使肝脏基础病加重特别是病毒性肝炎由于潜在的肝脏疾病改变药物的代谢和分泌，使作用时间延长，增加毒性抗肿瘤药物可能通过以下3种途径引起肝脏损害：药物性肝损伤—常见药物第十四页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4环磷酰胺偶有引起肝功能异常的报道异环磷酰胺的肝不良反应不常见，肝功能异常的发生率约为3%烷化剂药物性肝损伤—常见药物第十五页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4该类药物主要在肝脏代谢，肝损害表现复杂多样化抗代谢类37%~85%的白血病患者应用阿糖胞苷时出现肝功能损害；氟尿嘧啶主要在肝脏经双氢嘧啶脱氢酶(DPD)代谢，肝功能异常多出现在与其他药物合用时（如奥沙利铂等）；脱氧氟脲苷与静脉氟尿嘧啶相比，肝脏不良反应增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄，肝脏不良反应是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆；吉西他滨通常引起一过性转氨酶升高，胆红素升高时引起肝毒性的风险增加：甲氨蝶呤大剂量使用时可引起60%~80%的患者转氨酶急剧升高（ULN的2~10倍），但通常1~2周内自行恢复，长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。药物性肝损伤—常见药物第十六页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物清除，使不良反应增加。米托蒽醌：肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌清除减少。可引起转氨酶一过性升高。丝裂霉素：大剂量可能引起肝静脉闭塞病(VOD)和转氨酶升高。氮烯咪胺：对肝脏血管有毒副作用，累及中小血管，表现为急性血管闭塞。抗肿瘤抗生素药物性肝损伤—常见药物第十七页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4长春碱类可引起一过性转氨酶升高依托泊甙在大剂量使用时可引起BIL、转氨酶.ALP升高紫杉类通过肝细胞色素P450代谢、胆汁排泄。转氨酶、ALP的轻度升高会降低紫杉醇的清除，增加药物不良反应作用于微管的抗肿瘤药药物性肝损伤—常见药物第十八页，共四十五页，2022年，8月28日抗肿瘤药物引起肝损伤占DILI的1/5~1/4铂剂：标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积伊马替尼通过细胞色素P450代谢，1%~5%的患者出现ALT/AST升高，通常在治疗第1年出现，有严重肝不良反应的报道。铂剂靶向药物药物性肝损伤—常见药物第十九页，共四十五页，2022年，8月28日抗生素抗真菌药物引起肝损伤占DILI约13%头孢类：在头孢菌烷类抗菌药物使用过程中，需要注意的是，头孢唑啉、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑等药物可能引起需要住院治疗的肝损伤。喹诺酮类：该类药物中曲伐沙星因频发重症肝损伤而被终止销售。四环素类：四环素引发的肝损伤主要出现在采用大剂量静脉给药的患者，呈类似于Reye综合征的微小囊状脂肪肝的症状，有时病情严重。米诺环素所致肝损伤的发生率较高，有很多重症、甚至死亡病例的相关报道。抗真菌药物：氟康唑导致转氨酶水平升高的发生率约为25%。在经验治疗的血液病患者中，肝酶升高的比例卡泊芬净为12.5%，两性霉素为14.3%；总胆红素(TBIL)升高的比例卡泊芬净为9.4%，两性霉素为10.7%。药物性肝损伤—常见药物第二十页，共四十五页，2022年，8月28日免疫抑制剂对硫唑嘌呤不良反应的回顾性研究发现其引发的肝功能损害比例达38.3%，主要类型为黄疸，或合并胆汁淤积的混合型黄疸。环孢素致肝损害的发生率为10%—50%，肝毒性最常见的表现为高胆红素血症。药物性肝损伤—常见药物第二十一页，共四十五页，2022年，8月28日雄激素该类药物具有肝毒性，有研究报道会引起胆汁淤积型黄疸，且与肝脏的病理改变具有相关性，如肝紫癜、肝局灶性结节增生、分化良好的肝细胞瘤、肝细胞癌药物性肝损伤—常见药物第二十二页，共四十五页，2022年，8月28日血液病患者发生DILI的危害DILI可造成患者严重的肝功能损伤，可以发展为肝功能衰竭甚至导致死亡。由于肝功能损伤，迫使化疗强度减轻，从而影响化疗的疗效，发生肝损伤的恶性血液病如淋巴瘤患者中位生存期缩短。因此，积极防治DILI对血液病患者具有重要意义。第二十三页，共四十五页，2022年，8月28日药物性肝损伤的治疗原则确定是否需要停用导致肝损害的药物促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂、免疫抑制剂治疗应用抗炎保肝药物：百赛诺等231第二十四页，共四十五页，2022年，8月28日

药物性肝损伤的预防了解药物性肝病的最新信息，尽量避免应用有肝损伤的药物，如必须使用，应从小剂量开始，密切监测,合用保肝药（抗肿瘤药等）避免超剂量服药和疗程过长，避免频繁用药或多种药物混合应用，高度重视中草药引起的肝损伤第二十五页，共四十五页，2022年，8月28日注意原有疾病可能诱发药物性肝损伤，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用避免各种促进或诱发药物性肝损伤的因素如：空腹服药；长期营养不良状态下服药；嗜酒者或饮酒后服药；与苯巴比妥或氯丙嗪类药物同时服用加强宣教，合理用药；及时报告药物应用中出现的不良反应加强药物性肝病的监测；完善上市后药物不良反应的报告系统；建立、健全药物性肝病的数据库对于高危人群可考虑给予保肝药物预防性保肝。

药物性肝损伤的预防第二十六页，共四十五页，2022年，8月28日双环醇：百赛诺(双环醇片)我国第一个具有国际自主知识产权的国家一类抗肝炎新药，抑制自由基的生成，抑制炎症因子的表达和活性。保护细胞膜，减轻肝细胞损伤；保护线粒体，改善线粒体功能；保护细胞核，抑制肝细胞凋亡。甘草酸制剂：类固醇样作用，抗炎保肝及改善肝功能的作用；不良反应：有潴钠排钾作用，少数病人可发生浮肿、低血钾和血压升高，高血压患者慎用多烯磷脂酰胆碱：是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分，以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，改善脂质代谢，恢复肝脏功能，抑制肝星状细胞活化、防治肝纤维化等功能，主要的不良反应：少见消化道反应腺苷蛋氨酸:存在于人体所有组织的和体液中的一种生理活性分子,可恢复腺苷蛋氨酸合成酶活性，恢复其转甲基作用和转硫基作用，改善膜流动性，提高谷胱甘肽水平常用保肝药物第二十七页，共四十五页，2022年，8月28日杨栋林,何祎,翟卫华等.双环醇预防恶性血液病患者化疗后急性药物性肝损伤的前瞻性随机对照研究.胃肠病学和肝病学杂志,2013,22(5):461-465.百赛诺®

预防恶性血液病患者化疗后急性药物性肝损伤的前瞻性随机对照研究中国医学科学院血液病医院(天津血液研究所)第二十八页，共四十五页，2022年，8月28日病例选择入选病例基线特征分析性别男128例次，女91例次中位年龄中位年龄32岁（11岁-58岁)病种种类急性髓系白血病127例次；急性淋系白血病92例次；治疗状态初治患者31例次；复治患者188例次；治疗方案强烈化疗、标准化疗、标准Ara-C组、小剂量Ara-C组、激素化疗组基础肝功能正常/轻度异常以上各临床特征在基线期2组无显著性差异，P>0.05前瞻性选择2010年6月至2011年8月住院化疗的恶性血液病患者219例次第二十九页，共四十五页，2022年，8月28日入选标准入选标准（共219例次）肝功能正常患者ALT、AST、ALP、TBIL和DBIL均在正常范围内肝功能异常患者ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL等各项肝功能指标有轻度异常，但数值未达到肝损伤标准者乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阴性，排除各种病毒性肝炎引起的肝功能异常，无脏器功能不全。第三十页，共四十五页，2022年，8月28日肝损伤预防方法入组化疗患者219例次，随机分为2组方案：自化疗第1d起，两组疗程均为3周，若化疗方案为28d，则连续口服4周。如发生肝损伤，则联合其他护肝药物治疗。观察指标：每组患者化疗前及化疗后每周进行肝功能检测，主要包括ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL等。统计学处理：统计分析采用SPSS16.0软件。率的比较采用卡方检验，P<0.05有统计学差异。治疗组：口服双环醇预防组（北京协和药厂），116例次，50mg，tid对照组：口服腺苷蛋氨酸预防组（雅培制药），103例次，500mg，tid第三十一页，共四十五页，2022年，8月28日预防效果判断标准[2]厉有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略.中华肝脏病杂志,2004,12(7):445-446.[1]刘萱,贾继东.药物性肝损害的发生机制及诊断发展.临床肝胆病杂志,2006,22(2):150-151.将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示：若ALT>2×ULN，ALP正常或其比值R(ALT/ALP)≥5，则诊为“肝细胞性肝损伤”；若ALP>2×ULN，ALT正常或R≤2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”；若ALT>2×ULN，ALP升高，且2<R<5，则诊为“混合性肝损伤”[1]。若患者DBIL>2×ULN，ALP、ALT正常，则诊为“胆红素代谢障碍型肝损伤”[2]。化疗后发生肝损伤者定义为预防失败：肝损伤标准：在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或DBIL升高达正常上限2倍以上（>2×ULN），或AST、ALP和TBIL同时升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上。第三十二页，共四十五页，2022年，8月28日化疗方案简介化疗方案介绍（所有患者均于骨髓抑制期加用伊曲康唑口服液预防真菌感染，骨髓造血功能恢复后停用）AML治疗方案1.标准剂量阿糖胞苷（Ara-c）方案：

3药方案[高三尖杉酯碱+Ara-c+柔红霉素]或2药方案[Ara-c+柔红霉素/去甲氧柔红霉素/吡柔比星/米托蒽醌]；2.中剂量Ara-c方案：Ara-c+去甲氧柔红霉素/吡柔比星/米托蒽醌；3.小剂量Ara-c方案：

CAG方案（粒细胞集落刺激因子+阿克拉霉素+Ara-c）;ALL治疗方案1.含2周以上皮质激素的化疗方案：标准28d方案[长春地辛+环磷酰胺+柔红霉素/米托蒽醌/吡柔比星+泼尼松]/14d化疗方案（药物和剂量同上，疗程14d）或大剂量甲氨蝶呤（2g/m2）联合14d化疗方案；2.含标准剂量Ara-c方案：EOACP方案[长春地辛+环磷酰胺+足叶乙甙(VP-16)+Ara-c+泼尼松]；3.含中剂量Ara-c方案：DOAME方案（长春地辛+Ara-c+米托蒽醌+VP-16+地塞米松）。第三十三页，共四十五页，2022年，8月28日组别总例数成功例数失败例数预防失败率P值百赛诺预防组1161041210.3%0.005腺苷蛋氨酸预防组97732424.7%结果—百赛诺对化疗药物导致肝损伤的预防效果明显优于对照组*预防失败率*05101520253010.324.7*与腺苷蛋氨酸预防组相比P<0.01百赛诺预防组腺苷蛋氨酸预防组第三十四页，共四十五页，2022年，8月28日结果—不同疾病种类患者分组预防效果比较组别总例数成功例数失败例数预防失败率P值ALL组（急性淋系白血病）百赛诺组484536.3%0.016腺苷蛋氨酸组41311024.4%AML组（急性髓系白血病）百赛诺组6859913.3%0.093腺苷蛋氨酸组56421425.0%按照疾病种类比较预防效果，百赛诺组预防失败率均明显低于腺苷蛋氨酸组，有统计学意义：第三十五页，共四十五页，2022年，8月28日组别总例数成功例数失败例数预防失败率P值初治组百赛诺组171615.9%0.067腺苷蛋氨酸组149535.7%复治组百赛诺组99881111.1%0.044腺苷蛋氨酸组83641922.9%按照治疗状态比较预防效果，对于复治患者百赛诺组预防失败率明显低于腺苷蛋氨酸组，有统计学意义：结果—不同治疗状态患者分组预防效果比较第三十六页，共四十五页，2022年，8月28日结果—不同基础肝功能患者分组预防效果比较组别总例数成功例数失败例数预防失败率P值肝功能正常组百赛诺组756879.3%0.019腺苷蛋氨酸组72551723.6%肝功能异常组百赛诺组4136512.2%0.186腺苷蛋氨酸组2518728%按照基础肝功能比较预防效果，对于肝功能正常的患者百赛诺组预防失败率明显低于腺苷蛋氨酸组，有统计学意义：第三十七页，共四十五页，2022年，8月28日结果—不同化疗方案患者分组预防效果比较组别总例数成功例数失败例数预防失败率P值强烈化疗组百赛诺组2723414.8%0.456腺苷蛋氨酸组1914526.3%标准化疗组百赛诺组898189.0%0.007腺苷蛋氨酸组78591924.4%标准剂量Ara-c组百赛诺组474348.5%0.074腺苷蛋氨酸组46361021.7%小剂量者Ara-c组百赛诺组129325%1.000腺苷蛋氨酸组86225%激素为主化疗组百赛诺组302913.33%0.016腺苷蛋氨酸组2417729.2%第三十八页，共四十五页，2022年，8月28日结果—两组安全性比较组别药物不良反应百赛诺预防组患者耐受性较好，未发生不良反应腺苷蛋氨酸预防组出现6例不良反应事件：腹胀2例，腹痛1例，恶心、呕吐3例，患者因不能耐受而停用腺苷蛋氨酸，不良反应事件发生率为5.8%第三十九页，共四十五页，2022年，8月28日该前瞻性、随机、对照研究表明，百赛诺®

对恶性血液病化疗所致的急性药物性肝损伤预防成功率为89.7%，明显高于腺苷蛋氨酸对照组的75.3%，有统计学意义。在基础肝功能正常、复治、接受激素为主化疗方案的ALL患者，百赛诺®的预防效果明显优于腺苷蛋氨酸。研究结论（一）第四十页，共四十五页，2022年，8月28日用药期间，百赛诺®组未发生不良