洋地黄类药物治疗心衰再评价获益与风险并存

1心衰治疗观念的改变强心利尿改善血流动力学改善神经体液水平地高辛利尿剂扩血管药物ACEIARBBB非药物治疗：CRT第1页/共43页第一页，共44页。2洋地黄在心衰应用减少OPTIMIZE-HF注册登记仅30％心室收缩功能下降者住院前用地高辛仅8％有心衰表现者出院前加用地高辛

AmHeartJ.2004;148:43-51第2页/共43页第二页，共44页。3应用逐年减少的原因认为地高辛不能降低病死率对地高辛毒性的顾虑各类会议极少关注ACEI.ARB.BB.CRT的强势宣传没有制药公司的推动第3页/共43页第三页，共44页。4洋地黄应用历史1542年用digitalis名（foxglove）1785年用于水肿、心衰>200年的临床应用目前口服制剂基本为地高辛第4页/共43页第四页，共44页。5全面认识地高辛的作用第5页/共43页第五页，共44页。6药理作用正性肌力作用正常心肌：LVED压力↓，LVED容积↓，LVEF↑心衰心肌：心率↓，交感神经张力↓，迷走神经张力↑第6页/共43页第六页，共44页。7周围血管，冠脉：正常：抵消ouabain的收缩血管作用心衰：血流↑，血管阻力↓，CVP↓，血管扩张（CO↑，反射性交感活性↓第7页/共43页第七页，共44页。8Baroreflexes恢复baroreflex的正常敏感性，在血流动力学改变之前第8页/共43页第八页，共44页。9地高辛的效应用于心衰时的血流动力学效应↑心排量↓PCWP↑LVEFCurrProblCardiol.1996;21:781–756.第9页/共43页第九页，共44页。10神经体液效应↑迷走张力↑压力感受器的敏感性↓血清去甲肾上腺素的浓度↓交感作用↓RAS系统的激活↓Cytokine浓度↑ANPBNP释放神经体液改善利尿Circulation2005;112:e154-235第10页/共43页第十页，共44页。11电生理效应窦房结：降低窦率心房肌：↓不应期房室结：减慢传导浦氏纤维：低剂量无影响第11页/共43页第十一页，共44页。12

其它效应抗纤维化实验室发现可预防醛固酮刺激导致的血管周围纤维化第12页/共43页第十二页，共44页。13digoxinalsoactsasneurohormonalmodulator,andmuchofthebeneficialeffectsofdigoxinmaybeduetoitsneurohormonalsuppressingpropertiesCirculation2005;112:e154-235第13页/共43页第十三页，共44页。14地高辛的临床试验的结果双盲、随机、安慰剂对照的试验1977－1997年共16个绝大多数病例数少，不以病死率为观察终点较一致的终点：心衰恶化减少死亡率无改变第14页/共43页第十四页，共44页。15收缩性心衰地高辛的应用PROVED试验（＋利尿剂）RADIANCE试验（＋用利尿剂和ACEI）用利尿剂用ACEI＋利尿剂踏板时间↑

↑六分钟步行时间－↑治疗失败率↓↓心衰体征和症状的变化－

－

生活质量－↑慢性心衰分数－↓总体预后评估－↑LVEF↑↑心率和血压↓↓体重↓↓第15页/共43页第十五页，共44页。16PROVED和RADIANCE中联合治疗的优势4.7*192539(4of85)(8of42)(23of89)(18of46)P=NS%WorseningHeartFailure*P<0.01vsallothergroups第16页/共43页第十六页，共44页。17FreedomfromworseningHFinthedigoxinwithdrawngroupandthedigoxingroupat3levelsofSDCJAmCollCardiol.2002;39:946–953第17页/共43页第十七页，共44页。18TheEffectofDigoxinonMortalityandMorbidityinPatientswithHeartFailure

TheDigitalisInvestigationGroup

NEnglJMed1997;336:525-33第18页/共43页第十八页，共44页。DIG的进一步分析第19页/共43页第十九页，共44页。20DIG试验中地高辛和安慰剂治疗的因心衰恶化死亡率和再住院率DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533.第20页/共43页第二十页，共44页。21DIG试验中地高辛在高危亚组的2年随访DigitalisInvestigationGroup.NEnglJMed.1997;336:525–533.第21页/共43页第二十一页，共44页。22DIG试验中基线校正后的2年死亡率和住院率Ahmedetal.EurHeartJ.2006;27:178–186.血清地高辛浓度0.5-0.9ng/mL和1ng/m患者第22页/共43页第二十二页，共44页。23Kaplan–Meierplotsforcumulativeriskofall-causedeathbySDCEuropeanHeartJournal(2006)27,178–186第23页/共43页第二十三页，共44页。24Kaplan–MeierplotsforcumulativeriskofhospitalizationduetoworseningHFbySDCEuropeanHeartJournal(2006)27,178–186第24页/共43页第二十四页，共44页。25Kaplan-MeierPlotsforAll-CauseMortalityandHFHospitalizationinHFPatiends≥65YearsJGerontolABiolSciMedSci2007;62:323-9.第25页/共43页第二十五页，共44页。26Riskofdeathincreasedfromanycauseamongwomen,butnotmenNEnglJMed2002;347:1403-11第26页/共43页第二十六页，共44页。地高辛治疗效果决定于使用方法第27页/共43页第二十七页，共44页。28地高辛的血清浓度与剂量0.0625-0.25mg≈0.5-1.0ng/ml0.125mg≈0.8ng/ml用药后>8小时或下次用药前测定<1.3ng/ml第28页/共43页第二十八页，共44页。29剂量个体化影响血浓度因素剂量、年龄、性别、体重、肾功能、合并用药(amiodarone,diltiazem,verapamil,certainantibiotics,quinidine).应用目的心衰不须负荷量房颤可给0.5-0.75mg第29页/共43页第二十九页，共44页。30如何应用Asingledailymaintenancedoseof0.25mgiscommonlyemployedinadultswithnormalrenalfunction.Intheelderly(>75y),women,renalinsufficiency,arereceivinglargedosesofdiuretics,orhavepulmonaryedema,digoxinshouldbeprescribedas0.125or0.0625mgo.d.perday.第30页/共43页第三十页，共44页。31Thereisnoevidencethatregulardigoxinconcentrationmeasurementsconferbetteroutcomes.Thetherapeuticserumconcentrationshouldbebetween0.6and1.2ng/mL,lowerthanpreviouslyrecommended.第31页/共43页第三十一页，共44页。32哪些患者应该使用标准治疗后仍有症状应加用不能耐受或支付ACEIorARB,β-阻滞剂和螺内酯者，应加用已经服用的不要停用第32页/共43页第三十二页，共44页。33禁忌症II,IIIAVB(无起搏器)；可以，病窦谨慎Pre-excitationsyndromesPreviousevidenceofdigoxinintolerance第33页/共43页第三十三页，共44页。34Digoxininpreservedsystolicfunction附属地高辛的研究988例病人（LVEF55％）Digoxin+利尿剂＋ACEI:心衰死亡率或住院率↓12％（NS）DigoxininHFwithpreservedsystolicfunction第34页/共43页第三十四页，共44页。35EffectsofDigoxinonMorbidityandMortalityin

DiastolicHeartFailure

TheAncillaryDigitalisInvestigationGroupTrial第35页/共43页第三十五页，共44页。36减轻舒张性心衰的症状：asimilarprotocoltosystolicdysfunction第36页/共43页第三十六页，共44页。37慢性心衰治疗目的改善预后±改善症状＋第37页/共43页第三十七页，共44页。38指南中地高辛的定位地高辛推荐级别2005ACC/AHA：为IIa类2001ACC/AHA：为I类2005，ACC/AHAPracticeGuidelines2009ACC/AHAguidelinecirculation2009;119;1977-2016第38页/共43页第三十八页，共44页。392005ESC：房颤及任何程度的有症状的心衰，无论有无左室功能不全，洋地黄类药物都是其适应症，可以减慢室率，改善心功能和症状（推荐为IB类）房颤患者地高辛和β-阻滞剂合用优于单用其中一种（推荐为IIa类，B）在左室收缩功能不全并已接受ACEi，β-阻滞剂和利尿剂治疗的患者，地高辛对死亡率无效，但能减少住院率，特别是心衰恶化住院（推荐为IIa类，A）EuropeanHeartJournal(2005)26,1115–1140指南中地高辛的定位第39页/共43页第三十九页，共44页。402009ESC心衰症状+房颤：控制心室率房颤+LVEF<40%：+β-阻滞剂控制心室率Cla