药理学课件：第26章 镇咳、祛痰及平喘药

第二十六章镇咳、祛痰及平喘药作用于呼吸系统的对症治疗药物：1、抗喘药2、镇咳药：3、祛痰药第一节抗喘药（平喘药）支气管哮喘是呼吸道痉挛性收缩使呼吸阻力增加，引起呼吸困难的疾病。中国哮喘患者约3000万。治疗不及时、不规范，哮喘可能致命。抗喘药指具有缓解或消除喘息症状的药物，主要用于支气管哮喘或和慢性阻塞性肺疾病的治疗或预防。外源性：由吸入特异性抗原引起的１型变态反应或三型变态反应,引起广泛的支气管痉挛、粘膜水肿、细胞浸润而呈现哮喘发作；内源性：多由呼吸道感染、寒冷空气、灰尘等非抗原因素刺激呼吸道粘膜感受器，通过迷走神经反射而诱发的哮喘，大部分呼吸道粘膜有内在炎症。病理改变：1.噬酸性细胞浸润2.可逆性支气管狭窄3.气道高反应性4.支气管重构平滑肌增生、腺体增加，上皮纤毛层损害脱落支气管哮喘==慢性气道炎症性疾病,导致气道高反应性慢性粘膜剥脱性噬酸性细胞性支气管炎。平喘药包括

1.β肾上腺素受体激动药2.茶碱类3.抗胆碱药4.糖皮质激素5.抗过敏平喘药6.白三烯调节药7.抗组胺药抗炎平喘药支气管扩张药

治疗哮喘的药物可以分为控制药物long-termcontrolmedicationsusedtopreventfurtherexacerbation.和缓解药物[quick-reliefmedicationsusedtotreatacutesymptoms;作用机制：强大的抗炎和免疫抑制作用。干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素等炎症介质的产生;抑制细胞因子的合成;减少微血管渗漏;抑制嗜酸性粒细胞及多种炎症细胞及免疫细胞的趋化与活化。增加细胞膜上β2受体的合成等。增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。一、抗炎平喘药--糖皮质激素吸入（干粉或气雾）为首选途径。最有效,不良反应少。直接作用于呼吸道发挥平喘作用,少量进入血液后也很快分解，故几无全身不良反应.多数吸入小剂量即可较好的控制哮喘可以控制气道炎症，降低气道高反应性、减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，有效减轻哮喘症状,提高生活质量、改善肺功能、降低病死率。吸入性糖皮质激素已成为治疗哮喘的第一线首选药物。也可用于过敏性鼻炎。需连用1周左右才能发挥最大作用，故气雾吸入不能用于急性哮喘发作的抢救(静脉滴注可以）【临床常用药物】布地奈德（budesonide)DDDs排名第2：肝脏首过代谢（约90%），进入血循环少，不易引起全身反应。抗炎作用强，是倍氯米松的2倍，氟尼缩松的3倍丙酸氟替卡松（fluticasone）约为地塞米松的18倍，布的奈德的3倍。口服，吸入生物利用度极低0.5%，作用维持时间长，b.i.d倍氯米松（beclomethasone）为地塞米松的衍生物，局部抗炎作用比地塞米松强５００倍。曲安缩松（triamcinoloe曲安奈德)：长效肾上腺皮质激素类药，其抗过敏和抗炎作用为可的松的20倍。氟尼缩松（flunisolide）作用与倍氯米松相似，唯作用时间较长，一天用药２次即可。不良反应。10-20%进入肺内发挥治疗作用，80-90%在咽部：局部：声音嘶哑。还可引起喉炎，咽炎，白色念珠菌感染，多漱口也有一定的预防作用。大剂量可能有全身不良反应口服:不宜全身常规使用。可用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量无效的患者。常用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙

注射给药：重要抢救药物危重支气管哮喘发作或哮喘持续状态的。琥珀酸氢化可的松（每天400~1000mg）或甲基泼尼松龙（每天80~160mg）外用软膏：外用主要治疗湿疹过敏性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣及各种搔痒症。不可长期使用。二、抗过敏平喘药（一）炎症细胞膜稳定剂色甘酸钠酮替芬曲尼斯特奈多罗米钠色甘酸钠（SodiumCromoglicate）又名咽泰（Intal）极性高的化合物，口服吸收仅１％，难溶于有机溶剂，故不能做成气雾剂。一般仅制成细粉雾剂，采用特制的吸入器粉雾吸入。【药理作用】

1、抑制炎症过敏介质的释放：能稳定肥大细胞（巨嗜细胞，嗜酸细胞）的胞膜，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止组胺、5—羟色胺，慢反应物质白三烯等过敏介质的释放，预防哮喘发作。2、抑制非特异性支气管痉挛：能对抗二氧化硫，缓激肽，冷空气，运动等诱发的支气管痉挛。抑制呼吸道感觉神经末梢释放多肽不能能对抗组胺，慢反应物质，乙酰胆碱等诱发的支气管痉挛。临床应用1、轻度哮喘的长期预防：外源性支气管哮喘较好，对内源性哮喘效差。起效较慢，需连用数天甚至数周后才起作用，对已发作的哮喘无效。预防变应原、运动、冷空气等诱发的哮喘。2、防治胃肠道变态反应，溃疡性结肠炎，过敏性结膜炎，过敏性皮炎，季节性枯草热，感冒等过敏性疾病的。

【不良反应】

少数病人因粉末的刺激可引起呛咳、气急，甚至诱发哮喘，与少量异丙肾上腺素合用可以预防。规律用药：治疗时不可骤然停药，以免引起哮喘复发。曲尼司特

Tranilast

能稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞的细胞膜，阻止过敏介质的释放。口服有效适应症：能有效地阻止哮喘的发作，也可防治过敏性皮炎及其他过敏性疾病。

还用于异位性皮炎、荨麻疹、皮肤瘙痒症、瘢痕疙瘩等。不能迅速减轻急性发作及其症状。主要用于预防。奈多罗米钠（nedocromil）

是目前抗炎作用最强的非甾体抗炎平喘药，比色甘酸钠强2倍。可抑制肥大细胞释放炎症介质，对嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞的功能均有抑制，并抑制气道上皮细胞释放粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和感觉神经C-纤维释放P物质等。在哮喘缓期内替代激素、减少激素和气管扩张药的用量、减少哮喘发作次数、提高肺功能、甚至用药几年内跟踪不发作等方面的疗效。

不良反应少

酮替芬（ketotifen）、

氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等新型的口服强效支气管哮喘预防药。疗效优于色甘酸钠。显效较慢，一般于６～１２周疗效最好。DDDs排名2-4位机理：1、能稳定肥大细胞的胞膜，抑制过敏介质的释放。2、能拮抗组胺Ｈ１受体。其抗组胺作用较扑尔敏强约10倍，且具长效.（二）抗组胺药（H1受体拮抗剂临床应用1、主要用于治疗外源性哮喘发作，对内源性或混合性哮喘也有预防发作的功效。2、可用于过敏性鼻炎。酮替芬滴鼻液能明显减轻鼻粘膜水肿，消除鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞等症状消失。局部用药药效高、副作用小，使用方便。不良反应偶有嗜睡、困倦、口干、头晕、皮疹等，故对从事驾驶工作及精密仪器操作者慎用。（三）、白三稀拮抗剂

Leukotrieneantagonists

哮喘病人白三稀(LT)C4是健康人的3～5倍，白三稀可引起支气管平滑肌收缩、浆液分泌增多及嗜酸细胞趋肺等强烈炎症反应。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂LTs合成阻断剂扎鲁司特zafirlukast

孟鲁司特

montelukast

DDDs排名12-15选择性CysLT1受体的拮抗剂有效地预防LTC4、LTD4、LTE4白三烯多肽所致的血管通透性增加而引起的气道水肿，抑制嗜酸细胞的浸润，减少气管收缩和炎症，减轻哮喘症状。高度选择性，仅作用于白三烯受体，不影响前列腺素、血栓素、胆碱能及组胺受体。临床应用

疗效不如糖皮质激素及β2受体激动剂，不能取代上述药物。用于轻至中度慢性哮喘的预防及治疗严重哮喘病人的辅助治疗，可减少哮喘病人糖皮质激素及β2受体激动药的用量尤其适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗比较安全，但对本药过敏者禁用。

三、支气管扩张药1.β肾上腺素受体激动药2.茶碱类3.抗胆碱药支气管扩张药【药理作用】一、β肾上腺素受体激动药

激动β1心率加快、心律失常、室颤，缺氧时更为敏感。肾上腺素（DDDs排名12），异丙肾上腺素（DDDs排名10），麻黄碱，选择性差选择性β2受体激动剂（SABA)：短效类：疗效维持4~6h，用于治疗沙丁胺醇（DDDs排名第一）

特布他林（DDDs排名第4-8）丙卡特罗：长效：可维持8-12h。沙美特罗(salmeter

ol)福莫特罗(formoterol)：通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体的作用，舒张气道平滑肌、激动钙泵，促进钙转运到肌浆网或细胞外，降低细胞浆内钙浓度。促进K通道开放，平滑肌松弛。减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解哮喘症状。气雾吸入抢救：是抢救哮喘发作的首选药物。短效β2受体激动剂沙丁胺醇或特布他林，迅速缓解哮喘症状（５分钟显效），持续３～４ｈ。必要时每20分钟重复1次缓释和控释剂型时间延长，适用于治疗夜间发作。口服控制频发性或慢性哮喘。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎，运动性哮喘，肺气肿患者的支气管痉挛。

选择性β2受体激动剂1.大剂量：心脏反应:心率增快或心悸，心律失常，胸痛。肌肉震颤:手指震颤,血钾升高。代谢紊乱：低血钾、乳酸，丙铜酸升高。恶心、呕吐，头晕、头晕，头痛，情绪烦躁不安等。2、多次吸入β2受体激动剂可产生累积作用，增加胃食管反流的可能性。【不良反应及注意事项】3、短期疗效较好，长期用药可形成耐受性（β2受体向下调节），疗效降低，且可能使哮喘加重。（对支气管炎症无效，气道反应性增强，发作频率增加，恶化），病人寿命缩短（心律失常）

按需间歇使用，不宜长期、单一使用，应予避免。对于较重病例现在主张与吸入激素长期合用，降低激素用量。目标：长期达到不用或较少使用β2受体激动剂。（舒喘灵，嗽必妥，羟甲叔丁肾上腺素）1962年由英国学者发现，我国1975年生产。DDDs排名第一作用特点：对呼吸道有高选择性：对β２受体的激动作用强于β1受体（选择为250）。平喘作用与异丙嗪上腺素相当或略强，但作用更持久；少引起心悸等不良反应；吸入时迅速缓解哮喘症状（５m显效），疗效持续时间短（３～４ｈ）。生物利用度吸入为10％，吸收少全身不良反应少。口服生物利用度为30％，服后３０ｍ生效，作用维持４～６h沙丁胺醇（salbutamol）

左旋沙丁胺醇（levalbuterol）目前临床应用的沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但右旋体可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等受体相关的副作用。左旋沙丁胺醇作用更强；1/4的剂量其副作用减少，促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。左旋沙丁胺醇远期疗效较好克仑特罗（Clenbuterol

）

氨哮素，克喘素是一种强效选择性β２受体激动剂。较沙丁胺醇强１００倍，而对心血管的影响较微弱，很少见心悸等不良反应。临床上主要用于治疗支气管哮喘和喘息型支气管炎。给药途径方便，既可口服也可气雾吸入，或用栓剂直肠给药。

克仑特罗也称为“瘦肉精”。可消除脂肪、增加肌肉。长效β2受体激动剂：福莫特罗，沙美特罗沙美特罗(salmeter

ol)（DDDs排名10-12）

:30分钟起效，半衰期约２小时。但支气管扩张作用可持续12小时。福莫特罗(formoterol)：3-5分钟起效，可维持8-12h。起效快，也可用于抢救和预防。适用于夜间哮喘患者、运动性哮喘和喘息性支气管炎的预防和治疗。不适用于急性哮喘发作。长程治疗少见耐受的现象。目前推荐与糖皮质激素合用与中重度哮喘的长期治疗。氨茶碱（aminophylline）胆茶碱（cholinetheophyllinate）丙羟茶碱（proxyphylline）二羟丙茶碱（diprophylline）茶碱缓释剂（DDDs排名7-8位）多索茶碱现在用的较多。属支气管扩张剂，优点是半衰期长、平喘作用强、耐受性好。（二）、茶碱类【平喘作用与机制】

1.舒张支气管平滑肌，作用不如β2受体激动剂强①抑制磷酸二酯酶（PDE）②阻断腺苷受体③增加内源性儿茶酚胺的释放2.增加呼吸肌（膈肌）收缩力3.强心利尿作用4.抗炎作用1.支气管哮喘1、口服用于支气管哮喘的预防和治疗；2、静注可治疗严重哮喘发作或哮喘持续状态：，适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的患者。但近年来有争议。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与B2受体激动剂联合应用时易出现心率增快、心律失常和死亡,应慎用并适当减少剂量。2.慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease，

COPD）3.心源性哮喘【临床应用】

疗窗口窄,代谢个体差异大,可引起心律失常!血压下降!甚至死亡,在有条件的情况下应监测其血药浓度,及时调整浓度和滴速"溴化异丙托品，溴化氧托品（每天3次）

溴化泰乌托品（长效，每天吸1次）。对支气管平滑肌选择性较高，扩张支气管较阿托品强而持久，对痰液分泌和痰液粘稠度无明显影响；对伴有迷走神经功能亢进的哮喘和喘息性支气管炎患者疗效较好；扩张支气管作用不如β２受体激动药，起效慢。但不易产生耐药性。与β２受体激动药合用和产生协同作用。对老年人和吸烟人群疗效较好。但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。（三）、抗胆碱药2015-11-24口服难吸收，必须采用气雾吸入给药。吸入给药全身不良反应少见，对心血管系统的作用不明显。治疗费用低。（费用低于单用β2受体激动剂和茶碱组）---复发率低。1995年被美国胸科学会、欧洲呼吸病学会推荐为治疗慢阻肺的一线药物。DDDs排名9-10第一节镇咳药2015-11-26咳嗽是一种防御性反射，有利于排痰和清除呼吸道异物。剧烈的干咳，增加痛苦，影响休息、消耗体力，促进疾病的发展。在对因治疗的同时应给予镇咳药止咳.对痰液粘稠不易咳出者，还应配合使用祛疾药。

镇咳药一、中枢性镇咳药：

1、成瘾性镇咳药：可待因（久用成瘾）

2、非成瘾性镇咳药：右美沙芬（吗啡类，无镇痛无成瘾性和耐受性）、喹托维林（中枢兼阿托品和局麻作用）

二、外周性镇咳药（局麻作用，抑制肺牵张感受器）：苯佐那酯

苯丙哌林（松弛平滑肌）

、二氧丙嗪

（抗炎、抗组胺、久用也能成瘾）、第二节祛痰药（一）痰液稀释药：恶心性祛痰：氯化铵，碘化钾刺激胃黏膜—反射刺激气管分泌刺激性祛痰：愈创木酚甘油醚刺激支气管分泌（二）粘痰溶解药：乙酸半胱氨酸,

羧甲司坦：

（裂解二硫键）脱氧核糖核酸酶粘痰调节药：溴已新、氨溴索（抑制粘蛋白合成，促进黏多糖蛋白纤维断裂）氯化铵（Ammoniumchloride)，氯化亚）系偏酸性无机盐,口服对胃粘膜能产生局部刺激作用，可反射性地引起呼吸道粘膜分泌，使痰液变稀，易于咳出。本品少单用，常与其他药物配伍而制成复方。临床上用于治疗急、慢性呼吸道炎症而痰多不易咳出的病人。空腹或稍大量服用，易引起恶心、呕吐；过量时可致高氯性酸中毒。溃疡病与肝、肾功能不全者慎用。乙酸半胱氨酸（Acetylcysteine，痰易净）本品具有较强的粘痰溶解作用，其分子中的巯基（—ＳＨ）能使痰液中粘蛋白多肽链的二硫键（—Ｓ—Ｓ—