治疗药物监测医学课件

治疗药物监测与给药方案

治疗药物监测

治疗药物监测是以药代动力学原理为指导，分析测定药物在血液或其它体液中的浓度，用以评价疗效或确立给药方案，使给药方案个体化。概述

TDM:在药代动力学原理的指导下，用现代的分析技术，测定血液中或其它体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价（therapeuticdrugmonitoring,TDM）。

CPM：对药物治疗的指导主要是指设计或调整给药方案。因此，近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM）。第一节TDM的理论基础

一、血药浓度与药理效应

二、有效浓度范围与目标浓度策略

三、影响血药浓度的因素一、血药浓度与药理效应1、

药物与受体可逆结合，产生药理作用。大多数药物，药理作用的强弱和持续时间，与药物在受体部位的浓度成正比，而血液中药物浓度间接的反映了药物在受体部位的浓度。2

、研究表明，药理作用与血药浓度之间的相关性比药理作用与剂量的相关性要好。药效与血浓之间的相关性

（1）相同血药浓度对不同种属的动物有极为相似的药理效应。如保泰松抗炎，其有效剂量在人和兔分别为10mg/kg和300mg/kg,但有效血浓都在10~20ug/mL之间。（2）剂量与血药浓度之间相关性较差。如42例癫痫病人服用相同剂量（每天300mg）的苯妥英钠时，在有效血浓范围（10~20ug/ml）的仅11例，低于10ug/mL的有23例。（3)

由于存在诸多可能影响血药浓度的因素，导致剂量与血药浓度之间相关性较差。三、影响血药浓度的因素

（一）药物因素:药物的不同制剂(药物粒径大小、多晶型药物的不同晶型、药物的盐类、制剂的敷料、制备工艺不同）。（二）机体因素：生理因素：年龄对血药浓度有较明显的影响。病理因素：尤其肝、肾功能损害的影响。遗传因素：影响药物代谢的遗传因素：①乙酰化代谢

②肝脏的羟基化代谢

③细胞色素P450④葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。环境因素：肝药酶诱导剂和抑制剂（包括药物、农药和食品添加剂），联合用药的药动学相互作用等。

第二节TDM的临床应用

一、TDM在临床治疗中的作用二、哪些情况下需要进行TDM

三、常用个体化给药方法一、TDM在临床治疗中的作用

1．判断药物治疗的依从性病人是否按医嘱上的剂量方案用药？2．生物利用度的差异：不同厂家或不同批号的药品，因生物利用度差异而影响临床疗效。3．药代动力学的差异：以生物转化的差异最为重要。4．药物相互作用的影响：药酶的诱导或抑制，药物与血浆蛋白的结合被另一药置换，药物从肾小管的主动分泌被另一药抑制等等。

6．合并用药产生相互作用影响疗效时。7．长期用药的患者依从性差，不按医嘱用药，病情需要时。8．各种原因引起的药效变化，如长期用药产生耐药性；诱导或抑制肝药酶活性而引起药效降低或升高；以及原因不明的药效变化。9．常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理药物过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据。10．当患者血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药物浓度，如苯妥英钠。

下列情况不必测定血浓：1．毒性低，不需要剂量个体化。2．有客观、简便的观察药物作用的指标—一个良好的临床指标总是优于血药浓度。

下列情况测定血浓不能说明问题：1．血药浓度不能预测药理作用强度时。2．作用于局部的药物，但测定局麻药血浓可了解药物自局部消失和全身中毒情况。3

表3-1中列出了目前临床上较多进行监测的药物，表中药物在确定是否监测时，仍应考虑是否有临床意义。

作用类别强心苷类抗心律失常药抗癫痫药三环类抗抑郁症药抗狂躁药抗哮喘药氨基糖苷类抗生素其他抗生素抗肿瘤药抗风湿药免疫抑制剂

药物洋地黄毒苷，地高辛普鲁卡因胺，利多卡因苯妥英钠，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪锂盐茶碱庆大霉素氯霉素甲氨蝶呤水杨酸环孢素TDM的实施一、剂量个体化步骤二、个体化给药的调整方法1、重复一点法2、稳态一点法剂量个体化步骤明确诊断选择药物及给药途径D’(药物试验剂量)确定给药方案{

τ（给药间隔时间）

给药

观察临床疗效测定血药浓度（TDM)调整给药方案（D,τ,DL）完善给药方案

三、常用个体化给药方法1.稳态一点法：病人先按医生预先估计的剂量服药，并连续用药使血药浓度达稳态时，测定一次血样以调整剂量。2.重复一点法：通过血药浓度测定，求出个体病人的K及Vd值，实施剂量个体化。因时程采血法不易为临床所接受，故多采用Ritschel氏重复一点法。稳态一点法例：患者口服地高辛125μg，每12h一次，预期谷浓度为0.9g/L,实测浓度值为0.5μg/L，问：应如何调整剂量（给药间隔不变）？解：Css(min)10.9

D1

=D2

—————=125×——=225μgCss(min)20.5欲使地高辛谷浓度值在0.9μg/ml,该患者应调整剂量为每次口服225μg（实际给250μg），每天二次。2.重复一点法

具体方法是：给予第一个试验剂量后,在消除相的某一时间t1测得血药浓度C1,并在第二个相同的试验剂量后,经相同的时间,在t2时测得C2，t2与t1之差为τ。建立以下方程：

ln[C1/C2-C1]K=——————τ

D′×ek

τVd=——————D′为试验剂量

C例:给病人静注氨茶碱100mg,6h后再静注100mg,两次给药后6h各取血一次，测得C1=2.5μg/ml,C2=4.0μg/ml,已知Css=12.5μg/ml,设计该病人用药方案。解ln[C1/C2-C1]

ln[2.5/(4-2.5)]K=——————=——————=0.085h-1τ6D′×e-k

τ100×e-0.085×6

Vd=——————=————————=24L

C2.5t1/2=0.693/0.085=8.15h则τ=8hD=CssVdkτ=12.5×24×0.085×8=204mg≈200mg11DL=D×————=200×——————=405mg≈400mg1-e-k

τ1-e-0.085×8

一、药物浓度测定1．常用药物浓度测定方法:高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等。2．药物浓度测定的质量控制:室内质控和室间质控。

①室内质量控制包括合格的仪器、优良的试剂、可靠的测定方法、熟练的技术操作等。

②室间质控即室间评价，考核各实验室分析方法的可靠性及实验结果的可信程度，其目的是使各实验室测定结果具有可比性。二、关于正确数据的获得

1实验室方面:①测定方法应可靠，即方法的特异性、灵敏度、精密度、专属性都要达到一定要求。②血浓测定时，病人不能服用干扰测定的其它药物。

③要注意合并用药时的药物相互作用。

④如果药物的代谢产物具有药理活性，则要求同时测定原形药和有效代谢物浓度。6.食物及合并用药的影响

①影响吸收。②影响药物血浆蛋白结合率。

③影响药物消除：如药酶抑制剂和诱导剂。

7.测定血浓数据的准确性：测定方法的准确性和精确性是正确实施TDM的基础。

必须记住，最准确的实验室数据，最优化的计算机程序，也不能代替医生的思维。因此，在TDM的各个环节中，医生应始终处于主导地位，随时联系病人临床实际，综合分析监测报告，做出调整用药方案的决定。六

常用的TDM方法

确定TDM的病人设立目标效应设立目标浓度计算负荷剂量、维持量或试验计量确定测定样品采集样本测浓度调整剂量（见第二节）1采血时间和方法确定采血时间需考虑的因素：（1）多剂量给药时，在血药浓度达稳态后采血，多在下一次给药前采血。（2）设计给药方案时，须按各方法的不同要求采血。（3）怀疑病人出现中毒反应或急救时，可随时采血。2

血药浓度测定方法常用的有高效液相色谱法、气相色谱法、荧光偏振免疫法、放射免疫法等等。七

关于血药浓度的解释

下列收集的病人资料与血药浓度有关：（1)年龄药物在