药物化学人卫抗生素

1、抗生素定义某些微生物的次生代谢产物或合成的类似物在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒副作用.第1页/共56页第一页，共57页。抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用–抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面2、应用第2页/共56页第二页，共57页。3、抗生素来源生物合成（发酵）青霉素、红霉素化学全合成氯霉素半合成方法氨苄西林、罗红霉素第3页/共56页第三页，共57页。半合成抗生素通过结构改造–增加稳定性，降低毒副作用–扩大抗菌谱，减少耐药性–改善生物利用度，–提高治疗效力–或为了改变用药途径第4页/共56页第四页，共57页。4、分类（按化学结构分类）

β-内酰胺类四环素类氨基糖苷类

大环内酯类氯霉素类第5页/共56页第五页，共57页。（1）抑制细菌细胞壁合成：β-内酰胺类（2）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素（3）干扰蛋白质合成：大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类（4）抑制核酸的转录和复制：利福平5、抗生素杀菌作用的主要机制第6页/共56页第六页，共57页。6、细菌对抗生素的耐药机制使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝化酶）使靶点发生改变（自身突变或产生某种酶的修饰）细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞第7页/共56页第七页，共57页。第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics第8页/共56页第八页，共57页。1、β-内酰胺抗生素含四元β-内酰胺环（必需基团）抗生素β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活第9页/共56页第九页，共57页。–青霉素（西林）类（Penicillins）–头孢菌素类（Cephalosporins）-非经典2、β-内酰胺抗生素的分类青霉素头孢菌素类第10页/共56页第十页，共57页。碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的β-内酰胺（Monobactam）非经典的β-内酰胺抗生素青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺碳青霉烯第11页/共56页第十一页，共57页。81235673、共同的结构特征β-内酰胺环：都有一个四元β-内酰胺环羧基：除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与N相连的碳原子上有羧基酰胺基侧链：

6（7）位有酰胺侧链124567第12页/共56页第十二页，共57页。4、立体化学稠合环不共平面沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠取代基的立体化学用α和β表示

青霉素类2S、5R、6R头孢类6R、7R第13页/共56页第十三页，共57页。主要学习内容一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂第14页/共56页第十四页，共57页。一、青霉素类天然青霉素用发酵的方法进行制备半合成青霉素在6-氨基青霉烷酸6APA上接上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶的青霉素第15页/共56页第十五页，共57页。青霉素

Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素G（PenicillinG）盘尼西林第16页/共56页第十六页，共57页。1、结构和化学名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylicacid第17页/共56页第十七页，共57页。由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成2、青霉素的结构特征第18页/共56页第十八页，共57页。4、发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得第19页/共56页第十九页，共57页。第20页/共56页第二十页，共57页。5、理化性质有机酸（pKa2.65~2.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐

水溶液在室温下易分解

-用粉针，注射前新鲜配制

第21页/共56页第二十一页，共57页。6、稳定性1）强酸性2）弱酸性3）碱性或酶4）胺和醇第22页/共56页第二十二页，共57页。1）强酸或HgCl2生成青霉酸+青霉醛酸

青霉醛第23页/共56页第二十三页，共57页。2)弱酸性(pH4.0)

生成青霉二酸青霉醛+青霉胺第24页/共56页第二十四页，共57页。3)碱性条件或酶生成青霉醛+青霉胺第25页/共56页第二十五页，共57页。4)胺和醇胺和醇向β-内酰胺环进攻–生成青霉酰胺–和青霉酸酯orNHR第26页/共56页第二十六页，共57页。7、注射给药不能经口服给药

胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性只能注射给药第27页/共56页第二十七页，共57页。第28页/共56页第二十八页，共57页。细菌细胞壁成分主要成分粘肽网状结构的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成第29页/共56页第二十九页，共57页。细胞壁的生物合成第30页/共56页第三十页，共57页。8、作用机制抑制粘肽转肽酶，阻止细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡第31页/共56页第三十一页，共57页。作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似

取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合产生不可逆的抑制作用第32页/共56页第三十二页，共57页。选择性哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的选择性

G+的细胞壁粘肽含量比G-高，青霉素对G+的活性比较高抗菌谱比较窄第33页/共56页第三十三页，共57页。9、青霉素类的过敏反应某些病人中易引起过敏反应严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用第34页/共56页第三十四页，共57页。青霉素类的过敏原外源性过敏原--蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原--高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环、聚合第35页/共56页第三十五页，共57页。青霉素类交叉过敏反应抗原决定簇是青霉噻唑基不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基

青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应第36页/共56页第三十六页，共57页。10、青霉素的缺点1、对酸不稳定只能注射给药，不能口服2、抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好3、耐药性-不耐酶4、有严重的过敏性反应第37页/共56页第三十七页，共57页。11、天然存在的青霉素青霉素N青霉素V青霉素X青霉素G青霉素K第38页/共56页第三十八页，共57页。

12、半合成青霉素

自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱青霉素G+，G-耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度第39页/共56页第三十九页，共57页。1）耐酸青霉素青霉素V

引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，可口服。V的发现，使人们认识耐酸青霉素的结构特征：6位酰胺侧链羰基α碳引入吸电性取代基青霉素V第40页/共56页第四十页，共57页。2）耐酶青霉素出现了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌，β-内酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心的适应性，R比较靠近β-内酰胺环，有保护作用甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的

第41页/共56页第四十一页，共57页。奈夫西林氯唑西林甲氧西林耐酶青霉素苯唑西林钠不耐酸，不能口服，大剂量注射广泛使用耐酶耐酸，作用强第42页/共56页第四十二页，共57页。3）广谱青霉素半合成的广谱青霉素来源于对PenicillinN的研究青霉素G对G+的作用强于对G-的作用从头孢菌发酵液中分离到PenicillinN，它对G+的作用远低于PenicillinG，但对G-的效用则优于G进一步研究表明，N的侧链氨基是产生对G-活性的重要基团设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素第43页/共56页第四十三页，共57页。氨苄西林Ampicillin阿莫西林Amoxicillin第44页/共56页第四十四页，共57页。青霉素阿莫西林Amoxicillin又名：羟氨苄青霉素阿莫西林第45页/共56页第四十五页，共57页。1、结构和化学名(2S,5R,6R)-3,3二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物第46页/共56页第四十六页，共57页。2、临床作用Amoxicillin和Ampicillion具有相同的抗菌谱对G+的作用同Penicillin，对G-(淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等)作用较强，但易产生耐药性用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染第47页/共56页第四十七页，共57页。Amoxicillin的聚合反应聚合反应Amoxicillin及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素游离的氨基具有亲核性，直接进攻β-内酰胺环的羰基速度随结构不同而不同第48页/共56页第四十八页，共57页。

羧苄西林

磺苄西林其它广谱青霉素侧链引入COOH,SO3H等极性较大基团，扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强

第49页/共56页第四十九页，共57页。结构改造小结在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。

在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。

第50页/共56页第五十页，共57页。Penicillins的构效关系第51页/共56页第五十一页，共57页。青霉素类半合成半合成青霉素的原料

6-APA

（6-氨基青霉烷酸）

苄青霉素6-APA各种青霉素

水解缩合第52页/共56页第五十二页，共57页。主要内容重点药物青霉素结构、名称、稳定性、作用机制、过敏反应、耐药性、缺点、结构改造阿莫西林、氨苄西林的结构掌握β-内酰胺抗生素结构特点、分类及构效关系第53页/共56页第五十三页，共57页。第54页/共56页第五十四页，共57页。思考题1、画出青霉素、阿莫西林的结构。2、天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的设计思路，并举例说明。3、简述青霉