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文档简介

双香豆素口服是最常用和有效的抗凝治疗,例如华法林。华法林是单个香豆素环的衍生物。其自1941年步入临床以来,临床效果已被确认。其最常见的副作用为出血。随着抗凝程度的增加和抗凝过度,出血的危险性也随之增加。抗凝过度的逆转是停用双香豆素类药物,给予维生素K。严重出血可输注新鲜冰冻血浆或浓缩的凝血因子。第一页,共19页。主要内容:

一,华法林的出血频率二,华法林的药效三,出血的相关因素四,出血的相关处理五,出血事件的预防

第二页,共19页。

华法林和其它双香豆素衍生物一样,因治疗指数低,而频繁合并出血,且出血尚可发生在抗凝治疗水平。随着抗凝强度的增加,出血的危险性上升。出血的频率是7.6—16.5次/100个病人/年)。重要或威胁生命的出血频率1.3--2.7次/100个病人/年)。近年,采用INR系统作为华法林和其他香豆素抗凝治疗的实验室指标。华法林的出血频率华法林出血率和INR的关系(*出血次数)出血的危险性与出血的部位有关。华法林的其他副作用是罕见的。第三页,共19页。口服华法林所致脑出血的发生率非常低,总的年发生率为0.5%或更低,与阿司匹林(年发生率0.3%)的比较差异无显著性意义,出血事件与INR增高及年龄增高有关。75岁以上老年患者出血发生率稍有增加,但此人群又是血栓栓塞的高危人群,抗栓的获益也最大。第四页,共19页。

华法林的作用与凝血因子的代谢和维生素K有关。口服华法林的治疗窗很窄,半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅1倍左右。华法林迅速地、几乎是完全在消化道吸收。在90分钟内达到血浆最大浓度。食物增加其比率,但不是吸收或生物利用程度。吸收的华法林97%以上和蛋白联结,主要是白蛋白。和蛋白联结的华法林是无抗凝血活性的,被代谢分解或被排泄。非蛋白联结的华法林几乎全部在肝脏分解,小量从肾脏排泄。当肾病综合征低蛋白血症时,清除率增加。慢性肾功能衰竭对改变剂量也没有明显的作用。然而,半衰期随血液透析而减少。体内华法林的血浆水平和抗凝程度有直接的关系。因此,华法林过量是由于华法林不适当的高剂量,改变了蛋白的联结,减少了维生素K的摄取与合成。华法林的药效第五页,共19页。临床上,常用的一些药物可以导致法华林抗凝过度。华法林的药效1.抗真菌和杆菌的药物:氟康唑、异烟肼、甲硝哒唑、咪康唑(达克宁)2.心脏病的药物:乙胺碘呋酮、氯贝丁酯、普罗帕酮(悦复隆)、普茶洛尔(心得安)3.抗炎药:炎痛喜康、磺吡酮4.当肝功能差时,对肝合成维生素K依赖因子具有损伤作用的酒精、水杨酸5.消化系药:

洛赛克6.干扰口服抗凝药与血浆蛋白结合,从而使游离的口服抗凝药在血浆中浓度增高的药物:吲哚美辛、甲苯磺丁脲([3860)、氢氯噻嗪、保泰松、甲氯芬那酸、萘啶酸、磺吡酮、长效磺胺、依他利酸、氯贝丁酯第六页,共19页。华法林的药效7.抑制口服抗凝剂在体内降解药:

别嘌呤醇、氯霉素、双硫醒、6一巯嘌呤、去甲替林8.抑制维生素K依赖因子分解代谢的药物:

甲状腺素9.促进合成代谢的类固醇、胰高血糖素10.单胺氧化酶抑制剂:

奎宁、奎宁丁11.降低抗凝作用,促进降解的药物:

巴比妥盐、水合氯醛、苯乙哌啶酮、戊巴比妥、灰黄霉素12.影响维生素K依赖因子合成的口服避孕药。第七页,共19页。华法林的药效第八页,共19页。出血的相关因素

口服华法林的治疗窗很窄,半数有效量与半数致死量的INR水平相差仅1倍左右,用药必须按要求监测INR,根据INR调整用药的剂量。华法林引起的出血与INR的高低有关,如在INR小于3.0时发生出血,应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素:年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、合并有肝、肾功能不全及同时应用抗血小板药物等。第九页,共19页。

当口服抗凝药物的病人INR大于5时,出血明显增加。因此抗凝过度的治疗应着重观察与检测INR,其次看是否活动性出血、外科出血或外伤出血。在无症状病人INR大于8超过48小时的出血危险是1/100,每百个病人/年有200次的危险。当抗凝完全逆转时,血栓形成的危险也要考虑。抗凝过度的逆转,在没有出血的病人可停用华法林或加用维生素K。使用维生素K的剂量可参照INR的数值。最佳的口服方法还未建立。正在出血的、或需紧急外科手术的病人,如移去硬脑膜下血肿,需要立即逆转:静滴新鲜冰冻血浆或含有凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ和X的凝血酶原复合物。第十页,共19页。一,出血与出血的相关处理

口服华法林所致的轻度出血多于口服阿司匹林。常见的出血为口腔(牙龈)出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿,眼结膜下出血、呼吸道出血(痰中带血)、血尿、月经增多或黑便等。或者外伤后出血增加。轻者(如皮下瘀斑)除加强抗凝监测外不需特殊处理,稍重者(如肉眼血尿)经短期减量或暂停服药1~2次后绝大多数出血即得以控制,出血控制后可恢复使用治疗剂量的华法林。如果因出血(如卵巢黄素囊肿破裂)必须手术止血,则在手术结束并去除了出血危险因素后,于手术当日开始恢复服用华法林。严重出血者必须停药,例如脑出血或眼底出血。第十一页,共19页。二,手术与出血的相关处理

长期服药的患者如果择期行非心脏手术,于术前5日停用华法林,改用低分子肝索至手术当日的凌晨.此后恢复口服华法林,达到目标INR后,停用低分子肝索。如果是急诊手术(如骨盆骨折)则应于手术前静脉注射维生素K,并辅以血浆或者全血,尽量使INR降到1.6以下;如病情严重,不能等待INR明显下降,便开始手术,则于术后当日即应用低分子肝素,并恢复服用华法林,约4~5日后(INR达到目标范围2日后)停用低分子肝素。第十二页,共19页。三,INR增高与出血的相关处理

停用华法林(INR2.0~3.0)后,大约需要4天INR才能恢复至正常水平。据观察,INR中度升高(4.0~10.0),口服维生索K1.0~2.5mg,可在24小时内使升高的INR迅速下降。多数患者静脉输注维生素K可使INR在6~8小时内明显下降,在12~24小时内恢复正常。

具体可以分为以下三种情况:(1)如果INR大于目标值,但小于5.0,无出血,又不需要快速恢复INR(如手术),那么达到目标值后应减量应用华法林;轻度INR升高不用减量。第十三页,共19页。三,INR增高与出血的相关处理

(2)如5.0<INR<9.0,也没有明显出血,有两种处理方法:一种方法是:如果没有其它引起出血的危险因素,停华法林1~2次,INR恢复到目标值后,重新减量口服;但停用华法林时,需口服维生素K11.0~2.5mg;

另一种方法是:如果需要快速逆转INR,如手术或拔牙,可口服维生素K12.0~4.0mg,使INR值在24小时内明显下降,如果仍然很高,可再口服维生素K11.0~2.0mg。

(3)如果INR超过9.0,临床没有出血,应口服大剂量的维生素K13.0~5.0mg,以期在24~48小时内使INR明明显降低,必要时可重复口服维生素K1;如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20.0,应静脉注射维生素K110.0mg,适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,维生素K1静注可每12小时重复1次。第十四页,共19页。

对于长期抗凝(如机械瓣、慢性房颤)出现出血合并症者,一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是寻找和逆转引起出血的原因(如溃疡病),尝试减低抗凝强度。如机械瓣患者,伴有持续出血风险.应考虑减低INR至2.0~2.5;对于房颤伴持续出血风险者,考虑减低INR至1.5~2.0,或改为口服阿司匹林。与出血的相关处理

大剂量维生素K1可导致停维生素K1后1周内华法林抵抗(无效),如需要抗凝,此时可使用静脉肝素或皮下低分子肝素替代。已知维生索K1的副作用有面色潮红、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。维生紊K1不应肌注给药,静脉注射应注意毒性反应,速度应控制在1.0mg/min以内。

由于维生素K1的半衰期短于华法林钠,有时需要重复应用,严重出血时维生素K1应和因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的浓缩物配合应用。第十五页,共19页。

对于血栓高危患者,应综合评估服药后获益(减少栓塞)和风险(严重出血)的比例,应当清楚的是,血栓栓塞和出血事件(脑出血除外)的重要性并不相同,轻、中度出血对患者造成的伤害总体上小于血栓栓塞。例如,可处理但又没有严重后果的消化道出血或者尿血与严重脑栓塞比较,显然后者的后果更为严重。与出血的相关处理

对于华法林导致的出血,应考虑到停药和使用维生素K止血将加大血栓形成的风险,故应尽量采用机械压迫和外科方法止血,不但止血效果确切,还可在术后当日即恢复抗凝治疗。第十六页,共19页。(1)仔细询问病史,全面查体和进行相应的物理检查与实验室检查,寻找和处理可引起出血的潜在高危因素。出血事件的预防(2)按要求监测INR,根据INR调整用药剂量。(3)加强对医务人员用药和监测知识的培训,加强医护人员的责任心并提高服务水平,登记和定期随访每一个服药者,抗栓治疗最好在抗栓专业门诊,由专业医生统一治疗、管理和随访患者。(4)为患者提供有关用药和监测的手册,提供出血等不良反应的初步处理建议和患者与负责医生的通讯联系。第十七页,共19页。(5)加强对患者及其家属的宣传教育,提高患者用药的依从性,避免药物的错服

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