最近几项临床试验对指南的启示

最近几项临床试验对指南的启示第一页，共五十一页，2022年，8月28日第二页，共五十一页，2022年，8月28日第三页，共五十一页，2022年，8月28日第四页，共五十一页，2022年，8月28日第五页，共五十一页，2022年，8月28日ASCOT-LLA研究目的比较阿托伐他汀10mg与安慰剂在总胆固醇£6.5mmol/L（250mg/dL）的高血压患者对非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病联合终点的作用第六页，共五十一页，2022年，8月28日第七页，共五十一页，2022年，8月28日第八页，共五十一页，2022年，8月28日第九页，共五十一页，2022年，8月28日安全性评估非心血管死亡数目相似

(阿托伐他汀111例,安慰剂130例)阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异:致死性癌症的发生率严重不良事件的发生率肝酶异常的发生率阿托伐他汀组有1例非致死性肌溶解(由于患者酗酒并近期患发热性疾病，与服用阿托伐他汀的关系难以确定)SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58第十页，共五十一页，2022年，8月28日第十一页，共五十一页，2022年，8月28日冠心病风险与LDL-C关系曲线延伸的三种可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治疗组P=安慰剂治疗组辛伐他汀普伐他汀冠脉事件发生率（％）LDL-C(mg/dl）第十二页，共五十一页，2022年，8月28日PRavastatinOratorVastatin

EvaluationandInfection

Therapy(TIMI22)普伐他汀或阿托伐他汀

疗效评估及抗炎治疗(TIMI22)CannonCPetal.NEnglJMed2004;350第十三页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT研究背景使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，PROVEIT研究4000例的病人数，2年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论第十四页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT研究目的急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？第十五页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子随机化

N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg15±5天后随访调查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰剂

安慰剂ASA+标准治疗第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-1.第十六页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT入选患者基线值特征阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀40mg（2063）平均年龄（年）5858男性/女性（％）78/2278/22高血压病史（％）5149吸烟者（％）3637糖尿病史（％）1918冠心病史（％）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾经使用他汀（％）2625ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10第十七页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT研究结果LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线30天4个月8个月16个月研究结束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％LDL-C自基线值的变化第十八页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT研究结果0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.主要终点事件发生率第十九页，共五十一页，2022年，8月28日PROVEIT研究结果30天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀强效降脂在30天时即可出现临床获益第二十页，共五十一页，2022年，8月28日强化降脂安全性同样出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT研究安全性阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值ALT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反应药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72第二十一页，共五十一页，2022年，8月28日结论：强效降脂，更多获益不同他汀直接对比（Headtohead）研究显示，相对于标准降脂治疗（以往RCT证实对冠心病一级/二级预防有效的剂量），强效降脂治疗为患者，特别是高危（比如ACS）患者带来更多益处REVERSAL和PROVEIT再次证实，大剂量阿托伐他汀强效降脂将LDL-C降到远低于现有指南建议目标值的水平（62mg/dL），对患者是有益的，也是安全的（Lowerthebetter）对于ACS这种高危患者应及早应用和足量应用他汀类药物－早干预，早获益；充分干预，更大获益。实现双有效－有效药物+有效剂量第二十二页，共五十一页，2022年，8月28日ESTABLISH研究急性冠脉综合征病人早期他汀治疗EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome第二十三页，共五十一页，2022年，8月28日ESTABLISH试验设计强化降脂组：阿托伐他汀20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：

降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第二十四页，共五十一页，2022年，8月28日血脂变化p<0.0001p<0.0001OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-686个月间平均百分比改变第二十五页，共五十一页，2022年，8月28日斑块体积改变6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001第二十六页，共五十一页，2022年，8月28日斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系第二十七页，共五十一页，2022年，8月28日对照组的典型IVUS影像基线6个月后第二十八页，共五十一页，2022年，8月28日阿托伐他汀20mg组的典型IVUS影像基线6个月后第二十九页，共五十一页，2022年，8月28日 结论早期强化阿托伐他汀治疗（20mg）6个月，显著降低了ACS病人冠状动脉粥样硬化斑块体积斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变显著正相关，即使在基线LDL-C水平没有显著升高LDL-C<125mg/dL）的患者，也是如此无论基线LDL-C水平如何，ACS后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68第三十页，共五十一页，2022年，8月28日糖尿病的降脂治疗现状糖尿病的血脂异常谱糖尿病患者冠心病的主要预测因素糖尿病降脂的益处糖尿病降脂首选哪类降脂药物第三十一页，共五十一页，2022年，8月28日糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）甘油三酯轻至中度升高胆固醇逆转运障碍:HDL-C低下载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。

第三十二页，共五十一页，2022年，8月28日英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）1977－19912693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄25－65岁，空腹血糖＞7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。第三十三页，共五十一页，2022年，8月28日多因素分析后危险因素模式第三十四页，共五十一页，2022年，8月28日述评DM患者LDL危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C，HDL-C，高血压，高血糖，吸烟。第三十五页，共五十一页，2022年，8月28日阿托伐他汀糖尿病协作研究

(CARDS)

第三十六页，共五十一页，2022年，8月28日在英国和爱尔兰的132家医院进行评价阿托伐他汀10mg/日与安慰剂比较对2型糖尿病患者（无冠心病和脑卒中史，有至少一个其它CVD危险因素）发病率和死亡率的作用共入选2383名患者原计划2005年结束CARDS研究简介第三十七页，共五十一页，2022年，8月28日患者无心梗和CHD病史的2型糖尿病患者LDL-C<4.14mmol/L(160mg/dL)TG<6.78mmol/L

(600mg/dL)至少一个其它CHD危险因素

ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabeticMed.2002;19:201-211.阿托伐他汀10mg/日安慰剂随机分组n＝28384年双盲治疗或304个主要终点事件6周安慰剂基线期试验设计主要终点:从随机分组到发生主要心血管事件的时间CompletionDate:Terminatedearlyin2003duetosignificantbenefitobservedinatorvastatinarm完成时间:由于阿托伐他汀显著降低了主要终点的风险，试验于2003年提前完成

第三十八页，共五十一页，2022年，8月28日5月30日，CARDS研究的数据安全监测委员会对数据进行了中期分析，并建议研究指导委员会提前结束这一研究，因为已显示阿托伐他汀治疗组可非常显著地降低主要终点发生的危险。这一结果已经显著地超过了研究提前结束的显著性域值(P值<0.0005)。CARDS研究指导委员会在6月9日开会回顾了这些证据，并决定结束这一研究。CARDS研究由于降脂疗效显著提前结束第三十九页，共五十一页，2022年，8月28日TC和LDL-C的降低TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)023414.523414.5随访年随访年0012340246安慰剂阿托伐他汀平均降低26%1.4mmol/L(54mg/dL)p<0.0001平均降低40%1.2mmol/L(46mg/dL)p<0.0001第四十页，共五十一页，2022年，8月28日主要终点事件的降低相对危险降低37%(95%CI:17-52)年328305694651107410221361130613921351阿托伐安慰剂14281410安慰剂事件数127阿托伐他汀事件数83累积风险(%)051015012344.75P=0.001第四十一页，共五十一页，2022年，8月28日第四十二页，共五十一页，2022年，8月28日糖尿病降脂治疗的建议糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；治疗主要是针对降低LDL-C；对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C＜2.6mmol/L(<100mg/dL);降脂治疗首选他汀类；

第四十三页，共五十一页，2022年，8月28日ATPIII补充说明的要点（一）在高危患者，推荐的LDL-C目标是<100mg/dL，但是当病人极高危时，将目标值定为<70mg/dL也是一种选择。 极高危时，即使基线LDL-C<100mg/dL，也可以应用<70mg/dL的目标值。当高危者TG高，而HDL-C低时，可以考虑与降LDL药物合并使用贝特类或烟酸。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第四十四页，共五十一页，2022年，8月28日ATPIII补充说明要点（二）在中等高危（2个以上的危险因素，10年冠心病风险10％－20％）的患者，推荐的LDL-C目标是<130mg/dL，但是将目标值定为<100mg/dL也是一种治疗的选择，当病人基线LDL-C在100到129mg/dL之间时，可以应用后一种目标值。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39第四十五页，共五十一页，2022年，8月28日ATPIII补充说明的要点（三）当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度应达到将LDL-C水平降低30％－40％。第四十六页，共五十一页，2022年，8月28日危险分层（一）极高危(Veryhighrisk)

存在确立的心血管病，加以

(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子,尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子（尤其是TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征第四十七页，共五十一页，2022年，8月28日危险分层（二）高危(Highrisk)

冠心病:心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史,或有临床显著缺血证据冠心病等危症:非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病(PAD)、腹主动脉瘤、颈动脉病包括TIA和卒中),糖尿病,2+危