非小细胞肺癌的二线治疗

纵览二线治疗

－从化疗到特罗凯

为什么要进行二线治疗？进行多线治疗与仅接受一线治疗的生存比较：SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.

二线治疗疗效考量

QualityofLifeSurvival

TumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延长-最重要的指标

OS,1YS,etc治疗毒性反应轻

生活质量改善症状改善TTP延长DCR评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好Treatment二线治疗厄洛替尼or吉非替尼双药联合（如果一线使用TKI）培美曲噻多西他塞2012年NCCN推荐二线药物：二线NSCLC治疗，我们一直在进步20042005200020092010化疗靶向治疗TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特罗凯汇总分析TITAN特罗凯一个多中心的研究回顾20042005200020092010化疗靶向治疗TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特罗凯汇总分析TITAN特罗凯一个多中心的研究回顾化学治疗的发展TAX317：多西他赛确立二线治疗地位1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21Shepherd,etal.JCO2000*75mg/m2controlgroupp=0.01中位生存期不良反应疗效优于BSC，但不良反应严重n中位OS(月)多西他赛

75mg/m2557.5BSC*494.6概率时间(月)患者数(%)不良反应

(所有级别)多西他赛

75mg/m2

(n=55)BSC¶

(n=100)恶心36.426发热61.87感觉神经炎2010口腔粘膜炎25.54腹泻36.45中性粒细胞减少§67.3NA中性粒细胞减少性发热§

1.8NA贫血§5.5NA

¶全组;§(3/4组)

NA=不提供TAX320：增加多西他赛剂量却未能带来生存获益FossellaFV,etal.JClinOncol2000;18:2354–62概率1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21多西他赛100mg/m2多西他赛75mg/m2长春瑞滨/异环磷酰胺

*Log-rank

test

p=0.13*Chi-square p=0.02519%

32%

*Log-ranktest

p=0.58*21%

1年生存率力比泰Vs.多西他赛二线治疗(JMEI)的研究分层因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心随机分组力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他赛75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI：培美曲塞二线治疗结果与不良反应Hanna,etal.JCO20041.000.750.500.250HR=0.99(0.8,1.2)

0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5培美曲塞多西他赛中位生存期不良反应多西他赛(n=276)培美曲塞(n=265)中位生存（月）

7.9

8.3一年生存率(%)29.729.7OS概率时间(月)患者数(%)不良反应

(所有级别)多西他赛(n=276)培美曲塞(n=265)恶心16.730.9发热NANA感觉神经炎15.94.9口腔粘膜炎17.414.7腹泻24.312.8中性粒细胞减少*40.25.3中性粒细胞减少性发热*12.71.9贫血*4.34.2*3/4组

NA=不提供面对复治晚期NSCLC患者，我们都在寻找平衡点ToxicityQolCostEfficacy20042005200020092010化疗靶向治疗TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特罗凯汇总分析TITAN特罗凯一个多中心的研究回顾靶向治疗的发展靶向治疗经典研究：BR.21研究与ISEL研究ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–132.III期研究晚期NSCLCIIIB/IV期BR.21:N=731ISEL:N=1692BR.21：特罗凯150mg/d

(n=488)ISEL：吉非替尼250mg/d(n=1129)安慰剂随机分组21主要终点：总生存**预先设置腺癌亚组研究 方案 中位粒 中位粒细胞 乏力 肺炎 腹泻 皮疹

细胞减少

减少性发热

多西他赛 67% 2% 18% 20%

2%

-TAX317 75mg/m2

多西他赛 86% 22% 22% 37%

4%

- 100mg/m2

多西他赛 54% 8% 12%

NR

2%

-TAX320 75mg/m2

多西他赛 77% 12% 17%

NR

3%

- 100mg/m2

多西他赛 40.2% 12.7% 35.9% 2.1% 24.3% 6.2%JMEI 75mg/m2

培美曲塞 5.3% 1.9% 34.0% 0.8% 12.8% 14.0% 500mg/m2BR.21 厄洛替尼

NR NR 18% NR 6% 9% 150mg 特罗凯没有化疗所引起的血液系统毒性Shepherd,etal.SeminOncol.2001.28:4Fossella,etalJClinOncol.2000;18:2354Hanna,etal.JClinOncol.2004;22:1589Shepherd,etal.ASCO.2004(abstr7011);37二线治疗疗效相当,但化疗药物毒性大ISEL:总生存期(总人群)吉非替尼在总人群中未能证明其较安慰剂的生存期收益主要终点1.00.80.60.40.20生存率时间(月)

0 2 4 6 8 10 12 14 16中位生存期

(月)n吉非替尼5.61,129安慰剂5.1

563HR=0.89p=0.087;(0.77–1.02)BR.21:中位总生存期(OS)生存率(%)生存期（月）10075502500 5 10 15 20 25 30

(n=488)

对照组

(n=243)

中位生存期(月)

6.7

4.7

ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtd特罗凯®特罗凯®可使患者死亡风险降低30%HR=0.70(0.58–0.85),p<0.001BR.21和ISEL研究安慰剂组的OS保持一致表明：两个研究入组人群基线条件相似1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37生存概率1.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28生存时间(月)(BR.21)1

安慰剂(ISEL)2

安慰剂BR.21和ISEL全组人群OSShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123-32.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–1537.时间(月)生存概率OS(月):6.7月

Vs.4.7月HR=0.73(0.60-0.87)p=0.001

安慰剂(n=243)

特罗凯(n=488)吉非替尼(n=1129)安慰剂(n=563)OS(月):5.6月

Vs.5.1月HR=0.89(0.77–1.02)

p=0.087时间(月)BR.21ISEL1.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 301.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30生存概率6.75.6特罗凯延长腺癌患者生存ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37HR=0.84

p=0.0891.00.80.60.40.20

0 2 4 6 8 10 12 14 16月吉非替尼(n=512)安慰剂

(n=255)生存概率ISEL（腺癌）特罗凯(n=246)安慰剂(n=119)1.000.750.500.250生存概率月HR=0.7p=0.008BR.21（腺癌）0 5 10 15 20 25 30ISELBR.21P=0.008P=0.08910864201086420特罗凯1对照组1吉非替尼2对照组27.8个月5.4个月6.3个月5.4个月1.GaryM.ClarkMolecularOncology2008;1:406-4122.NickThatcher,AlexChang,PurvishParikh,etal.Lancet2005;366:1527-3720042005200020092010化疗靶向治疗TAX317多西紫杉醇TAX320多西紫杉醇JMEI培美曲塞ISEL吉非替尼BR.21特罗凯汇总分析TITAN特罗凯一个多中心的研究回顾特罗凯临床研究进程PooledanalysisofclinicaloutcomesinstudiesofpatientswithEGFRmutationstreatedwitheitheranEGFRTKIorchemotherapyLuisPaz-Ares1,DenisSoulières2,BarbaraKlughammer3,IvanMelezínek4,JoachimMoecks5,

TonyMok61HospitalUniversitarioVirgendelRocío,Seville,Spain;2CentreHospitalierdel’UniversitédeMontréal,Montréal,Canada;3F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland;4RocheProductsLtd,WelwynGardenCity,UK;5BIOMCONGmbH,Mannheim,Germany;6TheChineseUniversityofHongKong,PrinceofWalesHospital,HongKong,ChinaPaz-Aresetal.wclc2009各研究的中位PFS90%可信区间(各线治疗)Paz-Aresetal.wclc2009吉非替尼PFS9.8月化疗PFS5.9月特罗凯PFS13.2月TKIs治疗EGFR突变者PFS显著高于化疗，

其中特罗凯PFS高于吉非替尼中位PFS(95%可信区间)月特罗凯吉非替尼化疗各线治疗13.2(12.0–14.7)9.8(9.2–10.4)5.9(5.3–6.5)一线治疗12.5(10.0–16.0)9.9(9.0–10.9)6.0(5.4–6.7)Paz-Aresetal.wclc2009患者分蹭层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或培美曲塞*特罗凯150mg/day首要终点OS次要终点OS（EGFRIHC状态）PFS（所有患者和EGFRIHC状态）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态特罗凯二线关键临床试验:TITAN研究PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;

ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigator’sdiscretion;standardregimens无PDSATURN留取肿瘤样本四周期标准含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放*Atinvestigator’sdiscretion;standardregimensTITAN研究:患者特征*30patientswithsquamoushistologyinthecomparatorarmreceivedpemetrexed特罗凯(n=203)化疗(n=221)中位年龄,岁(范围)59(36–80)59(22–79)性别,n(%)

男性/女性161(79)/42(21)160(72)/61(28)种族,n(%)

白种人/亚洲人172(85)/28(14)190(86)/27(12)ECOGPS,n(%)0/1/229(14)/135(67)/39(19)23(10)/152(69)/46(21)疾病阶段,n(%)IIIB/IV41(20)/162(80)51(23)/170(77)组织学类型,n(%)腺癌/鳞状细胞*/其它96(47)/77(38)/30(15)114(52)/77(35)/30(14)距首次治疗的中位时间(月)3.7

(1–50)3.8(1–223)吸烟史,n(%)吸烟/曾吸烟/不吸烟114(56)/59(29)/30(15)113(51)/64(29)/44(20)TITAN研究:主要终点-OS1.00.80.60.40.20 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51Noatrisk特罗凯 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0化疗 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0特罗凯(n=203)化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.78–1.19)Log-rankp=0.7299时间(月)OS概率可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48514.46.6特罗凯

(n=75)化疗(n=74)HR=0.85(0.59–1.22)1.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 485119.3特罗凯(n=7)化疗(n=4)HR=1.19(0.12–11.49)EGFRWTEGFRMut+P<0.004P值无意义OS概率时间(月)OS概率时间(月)特罗凯化疗人数74无事件31后续治疗

(allclassesandpure*cross-over)Patientswith≥1treatment,n(%)Erlotinib

(n=203)Chemotherapy(n=221)Allclasses95(47)95(43)

AntimetabolitesPemetrexed50(25)41(20)26(12)16(7)

TaxanesDocetaxel47(23)40(20)15(7)12(5)

TKIsErlotinib7(3)2(<1)51(23)45(20)*Inadditionto‘pure’cross-over,comparatortreatmentswere

alsocodedintootherclassesaspartofcombinationtherapiesTITAN研究:安全性分析n(%ofpatients)Erlotinib

(n=196)Chemotherapy(n=213)Patientswith≥1AE144(73.5)150(70.4)Deaths*153(78.1)175(82.2)SeriousAEs20(10.2)31(14.6)Treatment-relatedseriousAEs2(1.0)14(6.6)AEsleadingtodosemodification/interruption24(12.2)7(3.3)AEsleadingtowithdrawal4(2.0)10(4.7)AEsleadingtodeath3(1.5)11(5.2)Treatment-relatedAEs114(58.2)87(40.8)Treatment-relatedAEsleadingtowithdrawal2(1.0)8(3.8)SevereAEs50(25.5)66(31.0)AEsoccurringin≥10%ofpatientsRashDiarrhoea74(37.8)37(18.9)7(3.3)12(5.6)AE=adverseevent*Includingthoseoccurringduringtreatmentorfollow-upTITAN研究:结论第一个以OS为主要研究终点的前瞻性特罗凯与化疗头对头二线研究一线含铂双药治疗期间进展的NSCLC对化疗治疗期间快速进展的患者,特罗凯显示获益趋势各亚组均有相似的OS在EGFRWT患者中,特罗凯OS优于化疗两组不良反应均在可预期范围,但特罗凯略优DifferentEfficaciesofErlotinibandGefitinibinTaiwanesepatientswithAdvancedNSCLCRetrospectivestudy

比较特罗凯和吉非替尼对台湾晚期非小细胞肺癌

患者疗效：回顾性多中心研究Wen-ChienFan,Chong-JenYu,Chun-MingTsai,etal.JThoracOncol.2010；5概况2004年1月-2008年12月，5家台湾研究中心参加了研究，回顾性收集了特罗凯和吉非替尼治疗的非小细胞肺癌患者的临床数据。1122个患者入组，一线治疗465个患者，二线或挽救治疗657个患者。<70 658 449(62.8) 209(51.4)

<0.001≥70

464 266(37.2) 198(48.6)男性 616 337(47.1) 279(68.6)<0.001女性

506 378(52.9) 128(31.4)不吸烟/少吸烟 594 448(62.7) 146(35.9)<0.001其它 528 267(37.3) 261(64.1)0-1 642 413(57.8) 229(56.3)NS≥2 480 302(42.2) 178(43.7)

腺癌

867 621(86.9) 246(60.4)<0.001其它 255 94(13.1) 161(39.6)

IIIB 223 142(19.9) 91(22.4)NSIV 889 573(80.1) 316(77.6)

一线治疗 465 309(43.2) 156(38.3)

NS维持治疗 657 406(56.8) 251(61.7)

有 529 410(57.3) 119(29.2)

<0.001无 593 305(42.7) 288(70.8)变量

患者数

吉非替尼 特罗凯 p值 (n=1122) (n=715) (n=407) 治疗组，N(%)年龄性别-例数(%)吸烟史-例数(%)体能状态-例数(%)肿瘤类型-例数(%)肿瘤分期-例数(%)厄洛替尼治疗-例数(%)IPASS人群-例数(%)患者特征疾病控制率：特罗凯VS.吉非替尼80604020058.965.8特罗凯（n=407）吉非替尼（n=715）%P=0.025PFSOSWen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5生存获益：特罗凯VS.吉非替尼中位PFS特罗凯(n=407)4.6个月吉非替尼(n=715)3.6个月p=0.027 中位OS特罗凯(n=407)10.7个月吉非替尼(n=715)9.6个月

p=0.013特罗凯VS.吉非替尼:特罗凯占优Wen-ChienFan,etal.JThoracOncol.2010,5DCR(%)806040200男性 女性 腺癌 其它 不吸烟/少吸烟 其它p=0.006 p=0.021 p=0.02 p<0.001 p=NS p<0.001性别 组织学类型 吸烟史59.548.179.768.572.864.355.323.478.169.959.040.5特罗凯吉非替尼

TAILOR:PhaseIIItrialcomparingerlotinibwithdocetaxelinthesecond-linetreatmentofNSCLCpatientswithwild-type(wt)EGFR.#LBA7501MarinaChiaraGarassino,etc.OralAbstractSessionTAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGFR野生型NSCLC患者的III期研究研究背景厄洛替尼在非选择的NSCLC患者2，3线治疗中显示出比最佳支持治疗更好的临床获益。5项随机对照研究显示了TKI对比化疗具有相似的OS。所有研究都是随机非选择患者其中只有2项研究公布了18%的患者具有EGFR突变KRAS突变可能是负性预后因子和预测因子MarinaChiaraGarassino,et,al,2012,ASCO,oralabstractsession,7501#研究目的2007TAILOR的研究是一项在接受厄洛替尼或多西他赛治疗的EGFR野生型患者中的前瞻性随机化基于生物标志物的研究主要目的在于检测EGFR表达与扩增(IHC/FISH)以及KRAS突变之间的相互作用以及对治疗结果的影响1根据IDMC的建议对TAILOR研究进行了修改。样本量由2位对阶段性分析结果实施盲法操作的独立统计学家重新计算。2011评估多西他赛治疗EGFR野生型患者的总生存优于厄洛替尼

由IDMC参与的TAILOR研究阶段性分析1.FarinaG,ClinLungCancer.2011IDMC＝独立数据监控委员会R研究设计多西紫杉醇75mg/m2ivday1,21or35mg/m2ivday1,8,15,28厄洛替尼150mgpo,daily晚期/复发曾采用含铂双药治疗EGFR野生型KRAS状态明确PS评分0-2分