革兰阴性菌感染治疗需关注ESBLs广州

革兰阴性菌感染治疗需关注ESBLs

你认为该怎么办？病人女性81岁1月6日：左腘窝疼痛，局部肿，压痛WBC7.6*E9N:77.2%,CRP65mg/L1月20日胸闷、气急CTPA：肺动脉栓塞1月23日出现发热白细胞WBC6.1*E9N76%,CRP10.3mg/L38.5上升至39.2（罗氏芬）1月26日改舒普深1月29日体温降到38.5度2月1日加了拜复乐2月3日出现腹泻右腘窝肿痛停药，4、5号均40度（这期间CRP最高98mg/L，后来在60mg/L左右）超广谱-内酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的2be类-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-内酰胺抗生素，大多数能被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R头孢噻肟July2004:Media‘discovers’CTX-M如何测出ESBLs头孢噻肟＋克拉维酸头孢噻肟头孢他啶头孢他啶＋克拉维酸ESBL流行病学的改变2010AAC/Studies/2011年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1186027.96摩根菌属1980.47克雷伯菌属698116.46产碱杆菌1280.30不动杆菌属672315.85少动鞘氨醇单胞菌1200.28铜绿假单胞菌601214.17金杆菌属2080.49肠杆菌属25195.94罗尔斯顿菌属1090.26嗜麦芽窄食单胞菌18894.45气单胞菌属1060.25变形杆菌属12713.00多源菌属450.11流感嗜血杆菌8301.96普罗威登菌属340.08沙雷菌属5981.41志贺菌属1540.36其他假单胞菌3220.76丛毛单胞菌250.06其他嗜血杆菌2110.50奈瑟菌属230.05沙门菌属6551.54博特菌属370.09柠檬酸杆菌属4241.00黄杆菌属230.05伯克霍尔德菌属4551.07其他3270.77莫拉菌属1280.30合计42415100.0菌种分布：不动杆菌属＞铜绿假单胞菌；沙门菌属；伯克霍尔德菌；溶链（A、B组）和金葡菌CommonESBLproducers:KlebsiellapneumoniaeEscherichiacoliProteusmirabilisEnterobactercloacaeNon-typhoidalSalmonella(insomecountries)FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellasppPseudomonasaeruginosaAcinetobacterbaumanniiPER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarerarein:肠杆菌科细菌

临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDRAreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLPooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920产ESBLs菌株血行感染发生率、死亡率、延误治疗的meta分析Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920Worldwideprevalence

ofESBLproducers Kpn E.coliUSA 5.3% 2.8%LatinAmerica 27.6% 12.0%NorthernEurope 5.2% 1.4%Southern/East.Europe 25.7% 6.6%China 37.3% 31.3%Australasia 4.6% 1.6%社区获得性产ESBLs菌株感染的定义

(1)入院后48h以内发生(最近30天内没有住过院)(2)不符合CDC关于院内感染的标准(3)不是转院或从护理院转入的患者AmJInfectControl2007;35:606-12GuangzhouZhejiangShanghaiBeijingWuhanHenanHongKong菌株来源2002-2003年中国7个地区社区获得性感染病人分离的革兰阴性菌共2099株2099株革兰阴性菌分布AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.主要肠杆菌科细菌耐药性All(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+??1617??Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.

SpeciesDistributionofGNBCausingIAIs2,292Isolates,China,SMART,2002-2007

RatesofESBL-producingE.coliandK.pneumoniaefromCommunity-onset(DatafromSMART<48hinChina)<48hours200220032004200520062007E.coli6566656012197ESBL＋3191673335Precentage5%29%25%12%27%36%K.pneumoniae253117244046ESBL＋455277Precentage16%16%29%8%18%15%EmergenceofHighLevelsofExtended-Spectrum--Lactamase-ProducingGram-NegativeBacilliintheAsia-PacificRegion（SMART2007）Asia-PacificRegion（SMART2007）ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,LondonCommunityacquisitionofESBL-producingEscherichiacoli:agrowingconcernMJA•Volume190Number1•5January2009医院获得（HA）与社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌分离率的比较－Areviewofmicrobiologicalisolatesfromclinicalspecimenstakenfrom2003to2007attheAlfredHospital,Melbourne医院获得（HA）与社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌的比较JournalofInfection(2008)57,441e448Healthcareassociatedcommunity-onsetESBL-producingE.coliinfectionsCommunityacquiredcommunity-onsetESBL-producingE.coliinfectionsJournalofInfection(2008)57,441e448医院获得（HA）与社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌的比较

住院病人与门诊病人产ESBLs菌株－不同感染部位的分离情况Extendedspectrumbeta-lactamases(ESBL)inEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:trendsinthehospitalandcommunitysettingsJInfectDevCtries2009;3(4):295-299医院获得（HA）与社区获得（CA）产ESBLs菌株感染－特点比较LancetInfectDis2008;8:159–66基因型感染部位药敏分子流行病学危险因素PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-2009中国ESBL的发生率%WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897－904year产ESBLs菌株血行感染：病死率增加的危险因素之一——广谱头孢菌素的治疗BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581产ESBLs菌株感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581产ESBLs菌株血行感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断——与MIC的相关性BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Susceptible：MIC<=8ug/mlMICs<=2ug/ml疗效明显优于MICs>=8ug/ml折点？产ESBLs菌株感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断——与MIC的相关性头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染疗效仍差DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectrumb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-2212失败肠杆菌科对头孢类,氨曲南

新折点(MICµg/ml)*AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin≤816≥32≤12≥4Cefotaxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftizoxime≤816-32≥64≤12≥4Ceftriaxone≤816-32≥64≤12≥4Ceftazidime≤816≥32≤48≥16Aztreonam≤816≥32≤48≥16

CLSIM100-S20.Table2A.*CLSI还改写了纸片扩散法的折点评估了但不需要修改折点的药头孢吡肟头孢呋辛Cefamandole头孢孟多

Cefonicid头孢尼西

Cefoperazone头孢哌酮

Moxalactam拉氧头孢未被重新评估的折点产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较头孢吡肟

体外往往敏感，但是多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为23–83%,尤其当产ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明显由于头孢吡肟(2gq8hi.v.)用于治疗ICU患者的院内肺炎加大剂量（4–6gadministeredasacontinuousinfusionor2gq6-8hwithprolongedinfusion）或联合阿米卡星可改善疗效头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469产ESBLs菌株感染：头孢菌素的经验性治疗疗效判断——与MIC的相关性DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectrumb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-2212失败产ESBLs菌株的严重感染不适合选择头孢菌素作为起始经验性治疗！（即使药敏敏感）产ESBLs菌株感染－不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较β内酰胺酶抑制剂复合制剂临床医生需考虑酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶的存在根据微生物学及临床数据分析，β内酰胺酶抑制剂复合制剂并不能作为产ESBLs肠杆菌科细菌严重感染的合适选择！CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药产ESBLs菌株感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，20%的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的34％肺克产ESBLs，其中仅42％对环丙沙星敏感尤其是中国大陆BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷类26.9%(7of26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,June2007,p.1987–1994ClinicalInfectiousDiseases2010;50:40–8血液来源产ESBLs大肠埃希菌

对多种抗菌药物的药敏情况ClinicalInfectiousDiseases2001;32:1162–71产ESBLs菌株感染：抗菌药物的选择产ESBLs菌株感染：非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素头孢菌素治疗与产ESBLs菌株血行感染疗效较差头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLs菌株的严重感染疗效仍差但起始选择头孢菌素，后根据药敏更改治疗方案并不影响病死率更慎重的选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产ESBLs菌株感染的起始治疗的合理性！根据病人的疾病及病情根据微生物的耐药性

Reference：Cheol-InKangetal.BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581Schiappaetal.Ceftazidime-resistantKlebsiellapneumoniaeandEscherichiacolibloodstreaminfection:acase-controlandmolecularepidemiologicinvestigation.J.Infect.Dis.1996.174:529–536.Wong-Beringeretal.MolecularcorrelationforthetreatmentoutcomesinbloodstreaminfectionscausedbyEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithreducedsusceptibilitytoceftazidime.Clin.Infect.Dis.2002.34:135–146.Lautenbach,E.,etal.Extended-spectrum–beta-lactamase-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:riskfactorsforinfectionandimpactofresistanceonoutcomes.Clin.Infect.Dis.2001.32:1162–1171.DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectrumb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-2212产ESBLs菌株感染的危险因素ClinicalInfectiousDiseases2001;32:1162–71产ESBLs菌株感染的合并症ClinicalInfectiousDiseases2001;32:1162–71产ESBLs菌株感染前的抗菌药物应用ClinicalInfectiousDiseases2001;32:1162–71ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危险因素和预后西班牙13家三甲医院2004.10~2006.1>6000，000病人产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.影响预后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌肺炎克雷伯菌关注是否产ESBLs社区革兰阴性菌感染（包括败血症）适当的经验性治疗

appropriateempirictherapy感染患者起病24－48h之内选择适当的经验性治疗（appropriateempirictherapy）是影响预后的重要因素！社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染

－危险因素ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染

－危险因素社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染

－危险因素其中两大危险因素：女性老年人ClinicalInfectiousDiseases2004;38:1736–41社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染－危险因素社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染的主要危险因素：产ESBLs菌株定植近期抗菌药物的使用：尤其是三代头孢，氟喹诺酮类AmJInfectControl2007;35:606-12Group1：社区产ESBLs菌株感染患者Group2：社区非产ESBLs菌株感染患者社区获得性产ESBLs大肠埃希菌

菌血症－危险因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构社区获得性产ESBLs大肠埃希菌

菌血症－不同初始感染部位JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248尿路感染社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染－危险因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151复杂性尿路感染尿路结石前列腺疾病最近一年发作3次以上尿路感染最近3个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类肠道定植的产ESBLs菌株

－重要的危险因素粪便中产ESBLs菌株的分离情况

FecalCarriageofExtended-Spectrumb-Lactamase–ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaeinPatientsandAsymptomaticHealthyIndividualsInfectControlHospEpidemiol2007;28:1114-1116RectalcarriageofESBL-producingorganismsontheGeneralandNeurosurgicalICUs,LeedsGeneralInfirmary,M’Zalietal,ECCMID2005*Ten(62%)ofthe16patientsESBL+onadmissionhadbeeninhospital<48h社区人群粪便携带产ESBLs菌株的危险因素

TurkJMedSci2007;37(1):31-38单变量分析社区人群粪便携带产ESBLs菌株的危险因素TurkJMedSci2007;37(1):31-38多变量分析中国老年人中肠道定植

产ESBLs大肠埃希菌的分布Can.J.Microbiol.54:781–785(2008)中国老年人中肠道定植产ESBLs大肠埃希菌比例：7.0%（19株）CTX-M-14(11strains)CTX-M-22(3strains)CTXM-79(3strains)CTX-M-24(1strain)CTX-M-24＋CTX-M-79(1strain)产ESBLs菌株没有克隆相关性Can.J.Microbiol.54:781–785(2008)中国老年人中肠道定植

产ESBLs大肠埃希菌－危险因素Can.J.Microbiol.54:781–785(2008)临床病例患者曹××，女，70岁，发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊血常规：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L；PCT：20.8ng/ml肾功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常规治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h泰能或美平0.5g，q8hORq6hAmpC酶和ESBLs在阴沟肠杆菌中的

表达情况

产酶情况菌株数%诱导性AmpC酶6056.6ESBLs32.8诱导性AmpC酶+ESBLs87.6高产AmpC酶1716.0高产AmpC酶+ESBLs1413.2AmpC酶(-)ESBLs(-)43.8合计106100单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌

的抗生素敏感性单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌

的抗生素敏感性同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性耐药机制－-内酰胺酶

表：碳青霉烯类抗生素不敏感PA中主要的-内酰胺酶引物基因型碳青霉烯类抗生素不敏感PA株数(%)OXA-10群OXA-1038(13.82)OXA-172(0.73)OXA-50OXA-50275(100)CARBPSE-18(2.91)TEMTEM-19(3.27)PERPER-128(10.18)PER-42(0.73)CTX-M-9组CTX-M-143(1.09)CTX-M-131(0.36)CTX-M-1组CTX-M-153(1.09)CTX-M-32(0.73)VEBVEB-15(1.82)VEB-30SHVSHV-125(1.82)GESGES-51(0.36)金属酶IMP-913(4.73)VIM-210(3.6)IMP-11(0.36)SHV型：SHV-12（湖州、汕头、广州；荷兰）、SHV-5（纽约）；SHV-48、-56、-71（中国）TEM型：TEM-116（荷兰），TEM-92（意大利）CTX-M型：CTX-M-2（日本、玻利维亚、南充）、

CTX-M-9（广州）PER型：PER-1（土耳其、韩国、法国、中国、比利时、俄国、罗马尼亚、美国、保加利亚）、PER-2（阿根廷）VEB型：VEB-1（法国、比利时、阿根廷）、VEB-3（台湾）GES-11（法国）RTG-4(orCARB-10)

（法国）不动杆菌中的ESBLsPER-1是鲍曼不动杆菌最主要的ESBLCTX-M型、SHV型、VEB型ESBLs也有发现CTX-M-3基因，位于一个～55kb质粒，易于传递至大肠埃希菌受体菌ESBLs问题社区感染不少病人存在，院内感染很高；起始的恰当治疗影响预后；碳青霉烯类抗生素是产ESBLs菌株重症感染的首选；产ESBLs危险因素的评估极为重要；存在危险因素不是很明确的产ESBLs菌株重症感染;ESBLs仍需检测，ESBLs阳性菌感染即使药敏敏感，头孢菌素也一般不能用。

5个年度对3420株肠杆菌科细菌MIC（CMSS2003-2010）MIC50MIC90亚胺培南0.252美平0.0320.125NS:0.9-1.8%NS:0.9-11.3%对肠杆菌科细菌美平的MIC更低CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897－904肠杆菌科细菌在新旧两种折点下对碳青霉烯类药物的敏感性比较菌株名称美平亚胺培南厄他培南敏感率耐药率敏感率耐药率敏感率耐药率S21S20S21S20S21S20S21S20S21S20S21S20布氏柠檬酸杆菌1001000010010000010000弗氏柠檬酸杆菌98.81000093.81001.2065.493.8212.5杨氏柠檬酸杆菌1001000010010000010000产气肠杆菌