治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物

治疗外周细胞淋巴瘤的新型药物第一页，共四十三页，2022年，8月28日第二页，共四十三页，2022年，8月28日第三页，共四十三页，2022年，8月28日外周T细胞淋巴瘤及其治疗现状外周T细胞淋巴瘤（PeripheralT-celllymphoma，PTCL）是一组起源于成熟T细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤疾病多数PTCL亚型属于侵袭性淋巴瘤，预后远比B细胞NHL差PTCL在我国发病率约占所有NHL的29.6～39.1%，远高于西方国家，中位生存期大约2年，5年总体生存率仅25-30%之间；现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重，难治性复发患者缺乏有效治疗手段2014版NCCN指南对无论初诊还是复发难治性PTCL，纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择，也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善第四页，共四十三页，2022年，8月28日PTCL在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差其中晚期NK/T淋巴瘤的预后更差PTCL患者预后PTCL亚型5-YearOS%IPI0/1IPI4/5外周T细胞淋巴瘤-非特指PTCL-NOS325011血管免疫母细胞淋巴瘤Angioimmunoblastic325625鼻腔NK/T细胞淋巴瘤NasalNKTCL42570鼻外NK/T细胞淋巴瘤ExtranasalNKTCL91720成人T淋巴母细胞淋巴瘤ATLL14287ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK+709033ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤ALCL,ALK−497413肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy-type202914原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤PrimarycutaneousALCL90100NA肝脾T细胞淋巴瘤Hepatosplenic700皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis-like64600VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD;InternationalT-CellLymphomaProject.InternationalperipheralT-cellandnaturalkiller/T-celllymphomastudy:pathologyfindingsandclinicaloutcomes.JClinOncol.2008;26(25):4124-30.

第五页，共四十三页，2022年，8月28日生存率无明显改善Source:InternationalT-CellLymphomaProject.JClinOncol.2008;26:4124-4130andcourtesyoftheT-CellProjectExecutiveCommittee,unpublisheddata.第六页，共四十三页，2022年，8月28日接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)第二次无进展生存期(中位,3.7月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976©2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次复发后的总生存期

（中位,6.5月)第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差第七页，共四十三页，2022年，8月28日接受化疗的复发或进展的PTCL患者(n=89)不同PS状态下的第二次无进展生存期(中位PFS：PS0或1,5.0月;PS≥2,1.8月)MakVetal.JCO2013;31:1970-1976©2013byAmericanSocietyofClinicalOncologyPTCL第一次复发后不同PS状态下的总生存期(中位OSPS0或1=13.7月;PS>2=3.4月第一次复发后PTCL患者的生存率总生存非常差第八页，共四十三页，2022年，8月28日2014NCCN中PTCL治疗新药二线治疗方案选择中：●

Brentuximabvedotin（CD30抗体共轭药物）仅用于结节型ALCL（不包括皮肤型）●Pralatrexate（普拉曲沙，Folotyn，叶酸代谢抑制剂）2009年9月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球首个针对复发或难治性PTCL的上市新药●Romidepsin（罗米地辛，Istodax,FK228，非选择性HDAC抑制剂）2011年6月，被美国FDA以罕见病新药审批方式，批准为全球第二个针对复发或难治性PTCL的上市新药2014ASH第九页，共四十三页，2022年，8月28日单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤患者的

研究资料有限数据主要来自小型，单中心研究没有研究使用组织学或有效率的中心回顾分析药物作者,年份*总患者数PTCL患者数单中心或多中心Centralreview阿伦单抗Enblad,Blood200411414多中心no贝伐单抗AguiarBujanda,AnnOncol2008211单中心no硼替佐米Zinzani,JClinInvest20073122单中心no地尼白介素Dang,BrJHaematol200642727单中心no吉西他滨Sallah,BrJHaematol20015104单中心no吉西他滨Zinzani,AnnOncol19986138单中心no雷利度胺Reiman,Blood200771010多中心no奈拉滨Czuczman,LeukLymphoma20078198多中心no喷司他丁Dearden,BrJCancer199196820单中心no喷司他丁Tsimberidou,Cancer200410428单中心no沙利度胺Henderson,Blood20081133单中心no2014ASH第十页，共四十三页，2022年，8月28日复发/难治性PTCL：获FDA批准药物药品获批时间作用机制适应症ORR%CR%DORMosOSMosPralatrexate（普拉曲沙）2009叶酸代谢抑制剂R/RPTCL2781014Romidepsin（罗咪酯肽）2011非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL25141711Brentuximabvedotin（抗CD30）2011药物结合的CD30抗体复合体ALCL865712？Belinostat（泊力诺斯肽）2014非选择性HDAC抑制剂R/RPTCL2611138Chidamide（西达苯胺）2014选择性HDAC抑制剂R/RPTCL28141021+T-CellLymphomaForum2015.1第十一页，共四十三页，2022年，8月28日BrentuximabVedotin(SGN-35)

抗体-药物耦联3个组成部分：嵌合抗体SGN-30抗微管蛋白药物的合成类似物（MMAE）多拉司他汀10稳定的药物连接基提出的作用机制结合CD30内化至肿瘤细胞MMAE被释放肿瘤细胞发生G2/M期细胞周期阻滞与凋亡在临床前的体外和体内实验均观察到活性静脉注射给药ReproducedwithpermissionfromSeattleGenetics,Inc.;Pro.2009ASCOEducationalBook.Alexandria,VA:AmericanSocietyofClinicalOncology.2009;486;Younes.EHA.2009(abstract0503).ADC=抗体-药物耦联;MMAE=E单甲基金抑素-E.G2/Mcellcyclearrestandapoptosis第十二页，共四十三页，2022年，8月28日BrentuximabVedotin

治疗复发/难治性间变性大细胞淋巴瘤的II期临床试验ProB,etal.JClinOncol.2012;30:2190-2196.多中心,开放标签研究(N=58)给药方式1.8mg/kg每3周30-分钟

静脉滴注无需预处理患者特征既往化疗：中位2线后62%难治性病例50%对最近的治疗无效3/4度副反应(>10%)中性粒细胞减少外周感觉神经病变有效率有效率:86%完全缓解:57%中位

缓解时间:

13.2月第十三页，共四十三页，2022年，8月28日Brentuximabvedotin治疗其他侵袭性T细胞淋巴瘤最佳疗效

总有效率

CR+PR

n(%)

CR

n(%)PR

n(%)SD

n(%)PD

n(%)成熟T-/NK-细胞

淋巴瘤(n=22)6(27)2(9)6(27)8(36)8(36)AITL(n=10)4(40)1(10)2(20)3(30)5(50)PTCL-NOS(n=12)2(17)1(8)4(33)5(42)3(25)客观有效的中位持续时间尚未达到（迄今为止范围为0.1+至18+周)Okietal,ICML2013)第十四页，共四十三页，2022年，8月28日BrentuximabVedotin+化疗

一线治疗间变性大细胞淋巴瘤I期临床试验：39例高危间变性大细胞淋巴瘤(IPI≥2)或其他CD30+成熟T细胞/NK细胞淋巴瘤患者随机分至3组中的1组1.8mg/kgbrentuximabvedotin每三周X2周期，CHOPx6周期1.8mg/kgbrentuximabvedotin+CHP每三周x6周期ORR:100%(26/26);CR:88%(23/26)Brentuximabvedotin最大耐受剂量不超过1.8mg/kg1剂量限制性毒性:6例患者出现3级皮疹最常见的治疗后出现的不良事件：恶心(58%)，疲乏(50%)，腹泻(50%)，外周感觉神经病变(38%)，以及脱发(38%)CHP+brentuximabvedotin对比CHOP治疗侵袭性CD30+T细胞非霍奇金淋巴瘤的随机临床试验正在进行中FanaleMA,etal.ASH2012.Abstract60.第十五页，共四十三页，2022年，8月28日是否改变ALK-间变性大细胞淋巴瘤的治疗?基于预后因素是否有预后良好的亚组?年龄，微球蛋白（基因组分析数据可能有助于患者的分层）Brentuximab联合化疗(brentuximab-CHP对比CHOP)Brentuximab维持治疗替代移植在预后良好患者中的作用？2014ASH第十六页，共四十三页，2022年，8月28日

第一类HDAC1,2,3,8RPD2HomologueNuclearSingleDomainTSASensitiveNAD-IndependentExpressedinmostcelltypes第二类HDAC4,5,6,7,9,10HDA1HomologueNucleo-cytoplasmicBipartiteTSA-SensitiveNAD-IndependentExpressiontissuerestricted第三类SIRT1,2,3,4,5,6,7HomologoustoyeastSir2SingleDomainTSA-InsensitiveNADDependentFoundinnucleus,cytoplasm,mitochondria第四类HDAC11FoundalmostexclusivelyinnucleusExpressedinmostcelltypes4种主要的组蛋白乙酰化酶抑制剂Pan-HDACI(Bcl-6,Hspetc)Niacinamide(p53)IsotypeSelective(MGCD0103)2014ASH第十七页，共四十三页，2022年，8月28日HDACinhibitorsHDAC生长受阻:↑p21↓cyclins衰老激活外源性凋亡通路既往内源性凋亡通路活性氧的积累↓HSP90激活↓AktviaHDAC6有丝分裂细胞死亡自噬细胞死亡抗血管生成:↓HIF–1αfunction↓VEGFBcl6乙酰化乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)乙酰化(HAT)去乙酰化(HDAC)正常细胞恶性肿瘤细胞XuWSetal.Oncogene.2007组蛋白乙酰化酶抑制剂的多效性第十八页，共四十三页，2022年，8月28日PlasmamembraneLysosomecysteinecysteinecysteinecysteinePDXPDX(&NaturalFolates)FPGSATP+MgCl2PDX(G)nPDXFPGH+SHGn?ATPADPRFC-1cMOAT/MRPATPasePDX(G)nTMTX给药途径：静脉注射与MTX对比，PDX能够更有效地进入肿瘤细胞（RFC-1）以及更容易谷氨酰化（FPGS）

普拉曲沙（Pralatrexate）：一种新型的叶酸

拮抗剂第十九页，共四十三页，2022年，8月28日普拉曲沙（Pralatrexate）

复发/难治性外周T细胞淋巴瘤之前接受全身化疗的中位疗程数：3(范围为1-12)最常见3/4级不良事件(N=111例可评估):血小板减少症(32%)黏膜炎(22%)中性粒细胞减少症(22%)贫血(18%)O’ConnorOA,etal.JClinOncol.2011;29:1182-1189.OutcomePatients(N=109evaluable)ORR29%CR11%PR18%中位缓解时间10.1月中位PFS3.5月中位OS14.5月36912151800.250.501.000.75MonthsProportion删失(如,移植)(n=8)继续随访(n=8)第二十页，共四十三页，2022年，8月28日罗咪酯肽（Romidepsin）

组蛋白去乙酰化酶抑制剂Activationofapoptosis4Caspase3Caspase8PARPBAXBAKHDI–+HATHDACControlHDICellcyclearrest4100806040200CountsFL2-AFL2-A0102030CountsFL2-AGeneregulation1Proteinacetylation3Anti-angiogenesis5Histoneacetylation/Transcriptioninduction2RomidepsinHsp70Hsp70AcAc+HDIProteasomeHsp70acetylationandclientproteindegradation1.PeartMJ,etal.ProcNatAcadSci.2005;102:3697-3702.2.BoldenJE,etal.NatRevDrugDiscov.2006;5:769-784.3.WangY,etal.BiochemBiophysResCommun.2007;356:998-1003.4.CelgeneCorp.Dataonfile.5.KwonHJ,etal.IntJCancer.2002;97:290-296.第二十一页，共四十三页，2022年，8月28日给药途径：静脉注射达到CR/CRu的患者比总研究人群的PFS与OS更长PFS:29对比4个月OS:未达到vs11.3个月3/4级不良事件(>10%)：中性粒细胞减少症，血小板减少症，贫血，感染CoiffierB,etal.JClinOncol.2012;30:631636.100755025001020304050MosPatients

(%inResponse)*Patientwenttotransplantation.CR

ORRMedianDOR:notreachedRange:<1,*48+mosMedianDOR:28mosRange:<1,*48+mos罗咪酯肽（Romidepsin）

复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验第二十二页，共四十三页，2022年，8月28日23西达本胺靶向于多细胞、多条信号传递通路的抗肿瘤分子作用机制LiuL,etal.BiochemBiophysResCommun.2010;392(2):190-195.DongM,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(6):1413-1422.GongK,etal.BiochemJ.2012;443(3):735-746.WangH,etal.MolMedReport2012;5(6):1503-1508.NingZQ,etal.CancerChemotherPharmacol.2012;69(4):901-909.YaoY,etal.Plosone2013;8(8):e70522.第二十三页，共四十三页，2022年，8月28日24疗效指标Pralatrexate（FASN=109）Romidepsin（FASN=130）西达本胺(FASN=79)研究者IRC研究者IRC研究者IRCPR例数(%)23(21)20(18)17(13)14(11)12(15)11(14)CRu例数(%)4(4)2(2)2(2)6(5)3(4)4(5)CR例数(%)15(14)7(6)19(15)13(10)8(10)7(9)ORR例数(%)42(39)29(27)38(29)33(25)23(29)22(28)（CR+CRu）率（%）19(18)9(8)21(17)19(15)11(14)11(14)DOR>3m例数(%)13(12)NA19(24)主要疗效指标结果NA:没有此数据2014（中国上市会）第二十四页，共四十三页，2022年，8月28日第二十五页，共四十三页，2022年，8月28日第二十六页，共四十三页，2022年，8月28日第二十七页，共四十三页，2022年，8月28日第二十八页，共四十三页，2022年，8月28日第二十九页，共四十三页，2022年，8月28日第三十页，共四十三页，2022年，8月28日第三十一页，共四十三页，2022年，8月28日第三十二页，共四十三页，2022年，8月28日Romidepsin+ICE治疗初治PTCLRomidepsin14mg/m2ICE标准量CR39%CRu10%PR20%ORR69%T-CellLymphomaForum2015.1第三十三页，共四十三页，2022年，8月28日罗咪酯肽（Romidepsin）+雷那度胺（Lenalidomide）治疗R/R恶性淋巴瘤疗效罗咪酯肽14mg/m2雷那度胺25mgd1-21POPTCLORR66%HLORR40%MCLORR58%DLBCLORR62%T-CellLymphomaForum2015.1第三十四页，共四十三页，2022年，8月28日罗咪酯肽（Romidepsin）+CHOP治疗初治恶性淋巴瘤临床疗效罗咪酯肽14mg/m2CHOP标准量（21d）PTCLCR38%PR21%CR+PR59%AITLCR36%PR18%CR+PR54%ALCLCR32%PR16%CR+PR48%T-CellLymphomaForum2015.1第三十五页，共四十三页，2022年，8月28日西达苯胺（Chidamide）+CHOP治疗初治PTCL临床疗效（讨论）西达苯胺20mg30mgCHOP标准量21d第三十六页，共四十三页，2022年，8月28日西达苯胺20mg30mgCHOP或类CHOP方案西达苯胺（Chidamide）+CHOP（或类CHOP方案）治疗R/RPTCL（讨论）第三十七页，共四十三页，2022年，8月28日西达苯胺+吉西他滨西达苯胺+ICE西达苯胺+其它（化疗、单抗、抗血管生长因子、

沙利度胺、雷那度胺）西达苯胺（Chidamide）+X治疗R/RPTCL（讨论）第三十八页，共四十三页，2022年，8月28日NK/T淋巴瘤应用SMILE方案后CR+PR应用西达苯胺维持第三十九页，共四十三页，2022年，8月28日NK/T淋巴瘤应用P-Gemox诱导CR+PR应用西达苯胺维持中国特色方案第