儿童Graves病治疗策略-2014-12-22-副本

THY/2014/SL02V1儿童Graves病治疗策略内容儿童Graves病概述儿童Graves病治疗策略ATD治疗的药物选择？ATD治疗的疗程？儿童GD：应警惕T3型GD的可能性2儿童甲状腺毒症的缘由Graves病新生儿自身免疫性甲状腺功能亢进症亚急性或慢性甲状腺炎自主功能性甲结节Graves病：GravesDisease（GD）儿童GD：具有典型甲亢症状和体征甲状腺功能亢进的典型症状和体征学习成果下降身高增长速度加快，伴随骨龄超前，骨龄超前和甲状腺功能亢进症的病程相关▲TSH较低或未检测到▲FT4和FT3水平上升：变更明显▲TSH受体抗体：滴度变更明显临床表现及体征生化指标身高（cm）年龄（岁）TSH：促甲状腺激素FT4：游离甲状腺激素FT3：游离三碘甲腺原氨酸儿童GD病的治疗从药物到手术当今儿童GD治疗策略？多数患儿初始治疗选择ATD治疗，然而ATD持续时间尚存争议2年ATD治疗后，达到长期缓解的患者不足30%优化治疗：口服药物6ATD的优势与不足下丘脑-垂体-甲状腺轴可复原正常的反馈机制药物治疗期过后无需再行药物干预优势ATD治疗达到缓解所须要的时间相当长相当比例的ATD治疗患儿得不到缓解不足ATD:抗甲状腺药物7ATD的常见略微不良反应发生率为1-5%不良反应MMIPTU严重(罕见)粒细胞缺乏症（0.2-0.5%）淤胆性肝病致畸作用再生障碍性贫血血小板减少低血糖/胰岛素抵抗粒细胞缺乏症（0.2-0.5%）中毒性肝病、爆发性肝衰竭ANCA阳性血管炎再生障碍性贫血血小板减少低血糖常见轻微(1-5%)荨麻疹或皮疹关节痛发热暂时性粒细胞减少症荨麻疹或皮疹关节痛发热暂时性粒细胞减少症少见轻微(<1%)恶心、呕吐味觉嗅觉异常关节炎恶心、呕吐味觉嗅觉异常关节炎ATD:抗甲状腺药物MMI:甲巯咪唑（Methimazole）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmicantibodies）3.FranklynJA,BoelaertK.Lancet.2012,379(9821):1155-66.82011ATA/AACE甲亢指南:

PTU不应作为儿童GD一线药物绝不应将PTU用作儿童GD治疗一线药物特殊状况下，才考虑运用PTU，例如对MMI过敏患者的术前准备，或者妊娠期当前服用PTU的患儿应停药并选择其它治疗。缘由：PTU治疗儿童GD可致严峻肝损害（遭FDA警告）及血管炎ATA:美国甲状腺学会（AmericanThyroidAssociation）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）AACE:美国内分泌医师协会(AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists)FDA：美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdministration）5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.9基于上述，2011ATA/AACE甲亢指南:

全部行ATD治疗的患儿均应赐予MMIMMI常用剂量为0.2-0.5mg/kg/d，范围为0.1-1mg/kg/d给药留意事项：-运用低剂量（低剂量ATD且不同时服用L-T4）-避开中断和更换药物(如应避开高剂量ATD和L-T4治疗)-亲密监测甲功和不良反应：1次/3-4月5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.10既往回顾性探讨：

GD患儿ATD治疗或需更长时间儿童：ATD治疗周期比成人长以往探讨表明：2年ATD治疗的缓解率约为25%6.LippeBM,LandawEM,KaplanSA.JClinEndocrinolMetab.1987,64(6):1241-5.11多项回顾性探讨：

GD患儿ATD治疗后缓解率：13-86%研究ATD治疗及患者情况复发/缓解情况LippeBM(1987)（n=63）延长ATD治疗时间2年药物治疗后，缓解率约为25%GlaserNS(1997)（n=106）(甲状腺中重度肿大，BMI<0.5SDS)vs.(无甲状腺肿大，BMI>0.5SDS)缓解率:13%vs.86%GlaserNS(2008)（n=50）基线FT4和FT3水平高，ATD治疗3个月内甲功未正常ATD治疗3个月内甲功未恢复正常LazarL(2000)（n=40）青春期前vs.青春期缓解率无显著差异FNN探讨：

探究预料ATD治疗复发/缓解模式法国探讨者为探究GD患者ATD治疗后复发/缓解预料因子，在1997-2002年间进行了多中心、视察性、前瞻性队列探讨。探讨对象：154位儿童GD患者（≤18岁），全部患者初始治疗接受3个疗程ATD治疗，为期2年。复发定义：TSH<0.05mIU/L且FT4>21pmol/L或FT3>11pmol/L。FNN:法国国家登记网(Frenchnationwidenetwork)2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.13FNN探讨：为期2年的ATD治疗后，

停药1年时累积复发率达59%累积复发率：复发定义：TSH<0.05mIU/L且FT4>21pmol/L或FT3>11pmol/L。停药1年时为59%，第2年为68%。累积复发率（%）ATD停药时间（月）2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.FNN:法国国家登记网(Frenchnationwidenetwork)14FNN探讨：ATD治疗后疾病复发风险分层预后评分（0-11）0123种族高加索人非高加索人年龄>12岁5-12岁<5岁FT4（>10pmol/L）

<50pmol/L≥50pmol/LTRAb水平高出正常上限倍数≤4倍>4倍ATD治疗时间（>12个月）>24个月≤24个月ATD治疗后疾病复发风险预料评分复发风险分层预后评分（0-11）低危组0-3分中危组4-7分高危组8-11分基于复发风险预料评分的风险分层2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.15FNN探讨：

复发风险预料模型：高危组累积复发率高ATD停药时间（月）累积复发率（%）高危组：8-11分中危组：4-7分低危组：0-3分复发风险分层复发率1年2年低危组（0-3分）实际观察数据（95%CI）预测模型数据实际观察数据（95%CI）预测模型数据39%(27-54%)37%47%(34-62%)46%中危组（4-7分）66%(55-78%)66%80%(69-89%)77%高危组（8-11分）91%(74-98%)94%91%(74-98%)98%2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.FNN探讨：

复发风险高的患儿应及早明确治疗方案但是，理论上放射性碘治疗有导致甲状腺癌的风险，5岁以下的患儿应谨慎或避开行放射性碘治疗。高危复发患儿（评分＞8）占15%高危复发患儿应及早明确治疗方案2.KaguelidouF,AlbertiC,CastanetM,etal.JClinEndocrinolMetab.2008,93(10):3817-26.17FNN探讨再分析：视察ATD治疗的长期疗效一项前瞻性、多中心队列探讨视察GD患儿接受ATD治疗的效果及其影响因素。探讨对象：共纳入1997至2002年间诊断为GD患儿154名，全部患儿均接受咪唑类药物治疗3个疗程，至少2年。治疗决策：ATD依从性差、甲亢复发和发生严峻不良反应患儿转做激进治疗，即甲状腺切除术和131I治疗。10.LégerJ,GelwaneG,KaguelidouF,etal.JClinEndocrinolMetab.2012,97(1):110-9.FNN:法国国家登记网(Frenchnationwidenetwork)18FNN探讨再分析：GD患儿

ATD治疗8-10年后方可获长期缓解ATD治疗停药后半数患儿均达到缓解。GD患儿ATD治疗8-10年后方可获得长期缓解。19多项探讨小结：与结局不独立相关的因素局限性-尚未分析的重要因素：ATD停药时TRAb水平和遗传因素-部分处于缓解期的患者在停用ATD18个月后，可能出现复发-忽视了部分存在自身免疫性疾病的患者，有些自身免疫性疾病成年后方被发觉年龄、种族、体重指数初始病情较重青春期发育有无甲状腺肿及大小甲亢家族史诊断时TRAb水平与治疗结局不独立相关的因素10.LégerJ,GelwaneG,KaguelidouF,etal.JClinEndocrinolMetab.2012,97(1):110-9.

11.KinjoY,TakasuN,KomiyaI,etal.JClinEndocrinolMetab.2002,87(6):2593-6.12.HsiaoJY,HsiehMC,TienKJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2007,92(8):3197-201.20横断面回顾性探讨：血清TSAb水平

与GD严峻程度及腺外表现亲密相关•美国探讨者为探究TSH刺激性抗体（TSAb）与儿童Graves病严峻程度的相关性，进行了一项横断面回顾性探讨。•探讨对象：共纳入422份血清样本，其中Graves病患儿157例，比照组为101名其他甲状腺或非甲状腺自身免疫性疾病患儿，50名健康儿童。•与单纯Graves甲亢者相比，合并Graves眼病患儿TSAb水平显著更高。•经过中位时间为3年的ATD治疗，单纯Graves甲亢组的TSAb水平下降69%，合并Graves眼病组下降20%（P＜0.001）。13.DianaT,BrownRS,BossowskiA,etal.JClinEndocrinolMetab.2014,99(5):1648-55.

儿童GD：应警惕T3型GD的可能性22儿童GD可能出现T3型GD血清T4水平复原正常甚至降至更低水平后，持续TSH抑制和甲亢的临床表现使得血清T3水平上升这些患者须要服用更高剂量的ATD15.MatsumotoC,ItoM,YamadaH,etal.EurJEndocrinol.2013,168(2):137-44.23T3型GD确诊率：随着治疗持续时间渐渐上升一项高校附属医院的视察性探讨中，共纳入60名Graves病患儿。与典型的Graves病相比，T3-P-GD确诊患儿的典型临床特征：血清TRAb水平更高、血清FT3和FT4水平更高、甲状腺增大明显。T3型GD几率视察时间（月）13%GD患者发展为T3型GD16.数据来自JHarvengh等的探讨。24T3型GD：将血清FT4/FT3保持在较低水平，

所需的ATD剂量更高强调Graves患者检测血清FT3水平的必要性，尤其是甲亢持续存在的TSH抑制患者。T3型GD患者TRAb水平更高T3型GD患者ATD需求量显著更高ATD剂量（mg/kg/d）随访时间（月）血清TRAb水平（IU/l）随访时间（月）16.数据来自JHarvengh等的探讨。25前述视察性探讨小结T3型GD的临床特征：血清TRAb水平高确诊时血清FT3和FT4水平上升甲状腺肿大随访期FT4/FT3比例低于一般GD患儿T3型GD患者所需ATD剂量更高上述结果表明，GD患儿尤其是有持续甲亢症状和TSH抑制的患者，需监测血清FT3水平。16.数据来自JHarvengh等的探讨。T3型GD患儿是否可选择更激进的治疗？131I治疗甲状腺切除术优势√安全有效√青少年儿童患者中广泛使用√无远期不良反应，如甲状腺癌、性腺发育障碍、血液病√有效控制甲亢不足-甲减可能性-手术并发症发生率高，需由经验丰富的外科医生操作适应症5岁以下患儿应避免使用5-10岁可采用，131I剂量＜10mCI＞10岁，131I剂量＞10mCI年龄太小无法行131I治疗的患儿甲状腺肿严重者应与患儿及其家长细致沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术5.BahnRS,BurchHB,CooperDS,etal.EndocrPract.2011,17(3):456-520.T3型GD小结•T3型GD患者长期缓解率是否更低尚未可知•应与患儿及其家长细致沟通