抗肿瘤治疗中的药物相互作用精

抗肿瘤治疗中的药物

相互作用大纲概述药物学水平相互作用药代动力学水平的相互作用药效学水平的相互作用概述抗肿瘤药物特点：治疗窗狭窄剂量毒性曲线陡峭；肿瘤患者特点：药效学：变化药动学：变化肝功、肾功、黏膜炎、营养不良肿瘤患者用药复杂肿瘤患者用药特点药物相互作用的发生率挪威，肿瘤相关死亡的住院患者，4%与药物的相互作用有关。加拿大未化疗的住院患者，药物间相互作用63%，中重度占75%。不卧床的抗肿瘤治疗的患者，潜在的药物相互作用27%，药物相互作用事件276起，药代动力学水平：55%，药效学水平：25%；非抗肿瘤药物之间：87%；含抗肿瘤药物的相互作用：13%。最常见的非抗肿瘤药物：华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。危险因素：药物的数目、种类、脑转移。药物学水平相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在用药前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。发生在药物添加到静脉输液（或注射）的容器中混合时，包括沉淀、结晶、变色以及药物与容器的相互作用，导致药物的生物利用度下降和药效降低。概念

相互作用引起沉淀或析出结晶低pH值溶液中，紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成沉淀。

相互作用引起药物失效美司钠与顺铂可形成美司钠-铂共价化合物丝裂霉素与5%葡萄糖盐水（pH4~5）溶液

药物与容器的相互作用慢速输注IL-2时，输液装置的吸附推荐IL-2稀释法（5%葡萄糖+0.1%白蛋白）。

药物与赋型剂或包装材料的相互作用

多柔比星限制性毒性骨髓抑制、心脏毒性多柔比星脂质体限制性毒性手足综合征

（AUC）增加约300倍，清除减少250倍，分布容积增加60倍剂量顺铂与脂质体：阻止药物有效达到治疗靶点，

紫杉醇聚氧乙烯蓖麻油：助溶剂和稳定剂乙醇：助溶剂与聚氯乙烯塑料管和输液袋接触可浸提出大量的塑化剂邻苯二甲酸二乙基乙酯紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒，阻止了药物向组织的分布。药代动力学水平的相互作用指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，即一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。离子的作用pH的影响食物的影响吸附作用胃肠运动的影响削弱肠吸收机能一、影响药物的吸收肠道上皮的药物转运蛋白和P450同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是ATP结合的盒式膜转运蛋白的底物，P-gp、BCRP、MRP。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。P-gp主要功能是抑制药物在胃肠道、组织、细胞中的吸收，存在多态性。底物地高辛吸收差异较大，可能与这种多态性有关。合用抑制剂如VRP可以增加药物的吸收。环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度。拓扑替康口服联用依克立达

（BCRP和P-gp抑制剂），生物利用度从单用时的40%升高至97.1%。多西他赛的口服生物利用度有限，是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中，口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。二、影响药物的分布竞争蛋白结合部位

当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。

抗癌药物可与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16。与其他蛋白结合药物存在潜在的药物分布水平上的相互作用。三、影响生物转化过程酶诱导一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠)酶抑制肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、西咪替丁)代谢环节的相互作用：CYP450酶、非CYP450酶。肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置：

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、如帕罗西汀、氟西汀，

三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。利福平是CYP3A4诱导剂。

他莫西芬、托瑞米芬、伊马替尼、吉非替尼降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度

环磷酰胺、异环磷酰胺

在肝脏CYP450酶代谢为活性产物，利福平可能增强这两个药物的代谢活化抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶。

苯妥英联合吉非替尼、伊立替康、紫杉醇时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降。咪唑类抗真菌药物

伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用表1P450酶的诱导剂和抑制剂

分类诱导剂抑制剂CYP1A1β萘黄酮α萘黄酮3—甲基胆蒽CYP1A2多环芳烃α萘黄酮奥美拉唑氟夫沙明吸烟喹诺酮类CYP2A6巴比妥地塞米松CYP2B1苯巴比妥司可巴比妥CYP2B4苯巴比妥1（N苄氨基）苯并三唑CYP2C5苯巴比妥22-氨-23,24联去甲5-胆烯-3β醇表1P450酶的诱导剂和抑制剂

分类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西咪替丁扎鲁司特CYP2C19利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西咪替丁表1P450酶的诱导剂和抑制剂

分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17α炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、槲皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内酯类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔非细胞色素P450酶环节的相互作用

日本15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药索立夫定的联合应用死因分析：索立夫定在肠道转化为（E）-5-（2-溴代烯基）尿嘧啶，后者具有不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。联合用药药效学水平的相互作用顺铂前紫杉醇后具有协同的抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率。紫杉醇前顺铂后提高治疗指数，间隔48小时应用时指数最高。分析：顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%。序贯给药晚期乳腺癌先用紫杉醇时，多柔比星的血药峰浓度提高，并伴有明显的血液学、黏膜等毒性反应。研究者建议两者序贯给药时应先予以多柔比星。也有建议晚期乳癌多柔比星序贯给药优于联合给药卡培他滨联合伊立替康化疗同时口服华法林华法林的周剂量须减量85%维持原稳定的国际标准化比率（INR）。可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。5-FU与华法林华法林平均须减量44%。卡铂、VP-16、异环磷酰胺、紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼和曲妥珠单抗与华法林抗肿瘤药物与非抗肿瘤药物合用

卡培他滨与苯妥英氟尿嘧啶和苯妥英苯妥英中毒的中枢神经系统症状。机制可能与卡培他滨下调CYP2C9酶的功能有关。顺铂和多柔比星化疗后癫痫大发作。监测：化疗开始两天后卡马西平和丙戊酸钠的血浆浓度下降，苯妥英虽是静脉给药，浓度也下降至37%。顺铂和卡莫司汀、长春新碱和博来霉素、达卡巴嗪和他莫昔芬联合化疗时苯妥英血药浓度降低的相关病例报告。

四、影响药物的排泄肾小球滤过结合型游离型肾小管分泌竞争抑制肾小管重吸收脂溶性、解离型与不解离型及肾小管滤液的pH值大多数抗肿瘤药物是通过代谢清除，而甲氨蝶呤（MTX）和铂类化合物主要由肾小球滤过和肾小管分泌。死亡病例：MTX15g化疗时，应用苯唑西林1g，q8h，因急性肾衰、严重粘膜炎死亡。分析：MTX主要由肾小球滤过和肾小管分泌，某些青霉素类药物如：阿莫西林、美洛西林、哌拉西林和苯唑西林可抑制肾小管分泌MTX病例：10天前应用万古霉素，应用MTX化疗时出现MTX清除减慢，肾功受损。药效学水平相互作用药效学水平的相互作用往往是因为两类药物的作用机制相似，或一个药物引起电解质改变而影响了另一个药物，从而以协同、相加或者拮抗的方式在药效学上产生相互作用在结肠癌患者中，5-FU联合亚叶酸钙分析：氟尿嘧啶在体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷，取代脱氧鸟苷酸，与胸苷酸合成酶、甲基四氢叶酸形成稳定的三联复合物，使胸苷酸合成酶失活，不能生成脱氧核苷酸，从而抑制DNA生成，抑制癌细胞增殖。抗肿瘤作用方面

在非小细胞肺癌细胞系中观察到顺铂和吉西他滨的协同抗肿瘤作用。在四株间变甲状腺癌细胞系中，吉西他滨在顺铂前应用时两者呈协同作用，而顺铂在吉西他滨前应用时两者呈拮抗作用。毒性方面顺铂或多西他赛累积剂量超过200mg/m2时，联合应用较单独应用神经毒性发生率和程度增加。多柔比星治疗后，应用顺铂诱发心肌缺血。近期应用氨基糖苷类抗生素，应用200-300mg/m2卡铂后出现严重听力丧失。异环磷酰胺加重顺铂诱发的听力损害。G-CSF或GM-CSF与长春新碱联用时可导致严重神经病变。G-CSF或GM-CSF影响Pet检查结果，两者应用应间隔5天药物相互作用处方分析柳氮磺胺吡啶片0.25g*200片

sig:4片qid

扶他林片25mg*30片

sig:2片tid叶酸片5mg*100片

sig:1片bid甲氮喋呤片2.5mg*24片

sig:4片qw甲氨蝶呤与水杨酸类、磺胺类、呋塞米合用，后者可置换甲氨蝶呤，使其对骨髓的抑制明显增强，引起全血细胞减少。大剂量Vit.C也可诱发急性肾功不全应用大剂量甲氨蝶呤10天内不