甲亢治疗新进展郴州

甲亢治疗新进展郴州第一页，共五十页，2022年，8月28日

糖皮质激素治疗

眶后放射治疗

眶减压手术治疗生长抑素类似物

其它治疗

Graves眼病治疗第二页，共五十页，2022年，8月28日

四个国际甲状腺学会联合提出了判断GO活动的评分方法（clinicalactivityscore,CAS）。即以下7项表现各为1分，CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。CAS评分方法：①自发性球后疼痛；②眼球运动时疼痛；③眼睑红斑；④结膜充血；⑤结膜水肿；⑥肉阜肿胀；⑦眼睑水肿。第三页，共五十页，2022年，8月28日

TreatmentModalitiesforGraves’Ophthalmopathy:

SystematicReviewandMeta

analysis

Hadasetal.JCEM2009(94)：2708-2716

随机对照临床试验（RCT）36项Meta分析1367例GO患者JCEM（Journal

of

Clinical

Endocrinology

&

Metabolism）第四页，共五十页，2022年，8月28日糖皮质激素:IVMP

vs口服

本荟萃分析证实：IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分

欧洲甲状腺疾病共识(EUGOGO)推荐：在中度、重度（CAS≥3.0）GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）

第五页，共五十页，2022年，8月28日糖皮质激素:IVMP

vs口服

4个Trails对比两个途径的效果

IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个途径没有区别口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、医源性Cushing等IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化不良，罕见有肝功衰竭（4例）第六页，共五十页，2022年，8月28日EUGOGO：糖皮质激素治疗EUGOGO：Thyroid18:333-346,2008三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）眼局部途径：效果差，不如口服途径口服途径：强的松80～100mg/天（起始剂量），需要长时间无RCT研究报告33～63%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效副作用是骨质疏松，给予二膦酸盐可能有帮助第七页，共五十页，2022年，8月28日EUGOGO：糖皮质激素治疗EUGOGO：Thyroid18:333-346,2008静脉途径（IVMP）效果最好与口服相比，有效率80%vs50%耐受性好于口服可以给予二膦酸盐预防骨质疏松0.8%患者出现致死性肝衰竭但当总量＜8克时是安全的第八页，共五十页，2022年，8月28日IVMP：肝脏毒性ZangSetal:JCEM（96）:320～332,2011德国古腾堡大学医学中心IVMP治疗荟萃分析1045例患者

第九页，共五十页，2022年，8月28日IVMP：肝脏毒性ZangSetal:JCEM（96）:320～332,2011推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g；总量4.5g严重肝损伤4例。MP总量10～24g。一般认为MP总量＞4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0～8.0g

MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与乙型病毒性肝炎有关第十页，共五十页，2022年，8月28日眶后放射

第十一页，共五十页，2022年，8月28日眶后放射

眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善第十二页，共五十页，2022年，8月28日眶减压手术眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。第十三页，共五十页，2022年，8月28日

生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。综合利弊，不推荐在临床常规使用生长抑素。生长抑素类似物第十四页，共五十页，2022年，8月28日GO其他治疗和影响因素其它治疗的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法(IVIG静脉内注射免疫球蛋白、Cyclosporine环孢霉素、Colchicine秋水仙碱、Pentoxifylline己酮可可碱、Rituximab利妥昔单抗、Methotrexate氨甲蝶呤)吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢的治疗方式（131-碘和手术也是影响GO的因素）第十五页，共五十页，2022年，8月28日GO治疗:总结控制中、重度的临床活动性GO静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义

第十六页，共五十页，2022年，8月28日ATA/AACE：甲亢处理指南-2010MayoClinicWalterReedArmyMedicalCenterJohnsHopkinsHospitalHarvardVanguardMedicalAssociateWesternSlopeEndocrinologyNorthShoreUniversityHospitalAarhusUniversityHospitalStanfordUniversityHospitalMayoClinicYalePediatricThyroidCenterMassachsettsGeneralHospitalYaleUniversitySchollofMedicineMayoClinic第十七页，共五十页，2022年，8月28日

PTU与MMI比较和选择

PTU相关性急性肝脏衰竭亚临床甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗儿童Graves甲亢的治疗碘甲亢的治疗垂体甲亢的治疗内容第十八页，共五十页，2022年，8月28日PTU和MMI的比较和选择第十九页，共五十页，2022年，8月28日MMI和PTU的比较

MMIPTU24小时后TPO抑制率%72.5028.60抑制外周T4转为T3

无有（600mg/天）血浆半衰期长(4-6h)短(1-2h)作用强度强、快弱、慢甲功正常所需时间（周）6.7±4.6w16.8±13.7w血浆蛋白结合率较低较高通过胎盘及进入乳汁少许更少轻微副作用5%5%粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖极少其他严重副作用胆汁淤积性黄疸肝细胞损害ANCA血管炎第二十页，共五十页，2022年，8月28日MMI和PTU的比较任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢甲状腺危象对MMI治疗不敏感MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日10～20mg)

使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日5～10mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点第二十一页，共五十页，2022年，8月28日PTU相关性急性肝衰竭第二十二页，共五十页，2022年，8月28日PTU相关的急性肝衰竭对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能甲亢本身可以导致轻度肝功异常服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU

第二十三页，共五十页，2022年，8月28日PTU相关的急性肝衰竭美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告：从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例，其中33例成人，14例儿童美国器官共享联合网络（UNOS）报告：从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例，儿童7例第二十四页，共五十页，2022年，8月28日PTU相关的急性肝衰竭致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg

发生时间在服用PTU后的6～450天，平均120天

儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000肝脏衰竭的预后(FDA-AERS报告)：

22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植第二十五页，共五十页，2022年，8月28日对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形（皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁），所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择除非其它治疗方案不适用，丙硫氧嘧啶不推荐用于儿童患者

FDA对医护专业人员的建议第二十六页，共五十页，2022年，8月28日亚临床甲亢（SH）的治疗第二十七页，共五十页，2022年，8月28日亚临床甲亢的治疗一旦发现SH，在3个月或6个月时复查血清TSH。在3～6个月内的复查中TSH持续<0.1mU/L定义为“持续性”TSH低于正常，但是>0.05mU/L，可能自行恢复明确引起SH的原发疾病，可能是毒性结节性甲状腺肿（TMNG）、Graves病（GD）或毒性腺瘤（TA）第二十八页，共五十页，2022年，8月28日亚临床甲亢的治疗亚临床甲亢的治疗方法应建立在甲亢的病因学基础上，并且遵循显性甲亢的治疗原则

131碘治疗对大多数患者都适用，特别对那些结节性甲状腺肿原因的老年患者老年患者，当血清FT4和FT3位于正常值的下半范围时可以不干预，随访观察轻度患者，可选择ATD，因为轻度患者恢复率最高对GD引起的SH的年轻患者可持续观察第二十九页，共五十页，2022年，8月28日亚临床甲亢的治疗因素TSH(mU/L)<0.10.1‐0.5Age≥65是考虑治疗Age<65，伴并发症心脏病是考虑治疗甲亢症状是考虑治疗骨质疏松是否绝经是否Age<65,无症状考虑治疗否第三十页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢的治疗第三十一页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢：诊断将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、FT4及FT3来诊断妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围，此种变化与血清中高HCG水平对甲状腺的刺激有关在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示甲状腺功能异常在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考第三十二页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢：诊断在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠水平(5%-10%)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值10%-30%。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌激素升高刺激TBG增加所致。第三十三页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢：ATD治疗妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将孕妇的血清TT3和TT4保持在稍高于正常或FT4稍高于正常值的上限，并使TSH受到抑制应每月监测甲功一次，调整ATD剂量第三十四页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢：手术治疗如需手术，尽量在妊娠中期进行第三十五页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响

母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响胎儿的甲状腺功能新生儿对TRAb的代谢缓慢(其半衰期约为3周)，故妊娠末高水平的TRAb是新生儿出生后需要监测甲功的指征第三十六页，共五十页，2022年，8月28日妊娠期GD甲亢处理总结治疗时机特殊环境建议妊娠期诊断GD甲亢妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠中后期被诊断使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术,妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD甲亢并接受治疗正在服用MMI尽快确定妊娠，并改用PTU治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药TRAb测定不必要曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次第三十七页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病甲亢的治疗第三十八页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病治疗首选甲硫咪唑作为治疗儿童Graves病的一线药物，给药1-2年后应停药或减量，并评价患者是否恢复儿童GD，ATD使用1～2年后，20%-30%的患儿恢复“恢复”定义为停止治疗1年后甲功正常回顾性研究提示，存在下列因素恢复率很低甲状腺增大（大于此年龄段正常值2.5倍以上）儿童年龄＜12岁非白种人治疗期间血清TRAb水平高于正常FT4水平升高（>4ng/dL;50pmol/L)使用ATD治疗超过2年

第三十九页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病治疗儿童ATD治疗恢复率低

在某中心对120名儿童GD患者使用ATD治疗1年后，恢复率为25%

2年后，恢复率为26%

4年后，恢复率为37%

4-10年后恢复率为15%另一项对184名儿童进行药物治疗的研究1年后，恢复率10%

2年后，恢复率14%

3年后，恢复率20%

4年后，恢复率23%第四十页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病治疗使用MMI治疗的儿童Graves病1-2年后未见恢复，根据年龄可考虑使用放射碘治疗或甲状腺切除只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可以被控制，仍可以使用MMI治疗更长时间在无131碘或手术治疗可能的情况下，虽然缓解的可能性不大，仍可继续使用小剂量的MMI进行治疗若一直未见恢复，可以过渡至131碘或手术治疗年幼儿童（<5岁）避免131碘治疗5至10岁的儿童可接受的131碘活度<10mCi

第四十一页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病治疗如果使用131I治疗儿童Graves病，应单次给足131碘的剂量造成患者甲减131碘治疗儿童GD的目标是导致甲减，而不是甲功正常因为在儿童患者中甲状腺结节和甲状腺癌发生的危险性上升与低水平的甲状腺辐射有关使用低活度的131碘会造成残余甲状腺组织或只有部分甲状腺组织受辐射，发生甲状腺肿瘤的危险性上升低活度131碘治疗的成功率很低。当131碘活度>150μCi/克甲状腺组织时，甲减发生率大约为95%儿童患者使用131碘治疗后甲亢复发十分罕见第四十二页，共五十页，2022年，8月28日儿童Graves病治疗接受甲状腺切除的儿童GD患者应先使用甲硫咪唑将甲功降至正常。手术准备期还需立即给予碘化钠对于儿童GD患者，下列情况可采取手术治疗年幼的GD患者（<5岁）首选甲状腺腺体过大（>80克）的患儿对131-碘反应不佳的患儿建议行甲状腺全切或次全切第四十三页，共五十页，2022年，8月28日碘甲亢的治疗第四十四页，共五十页，2022年，8月28日碘甲亢的治疗对碘导致的甲亢应使用β肾上腺素受体阻断剂(或配合使用甲巯咪唑)治疗碘甲亢(Jod-Basedow现象)常呈自限性，病程1～18个月治疗方法包括避免碘的过量摄入，轻型碘甲亢应用β肾上腺素受体阻断剂，在甲亢严重时加用MMI不宜放射碘治疗，对ATD过敏或无效的患者可考虑手术碘甲亢MMI每日可用20～40mg，1～2次，此类患者可能对ATD有抵抗。检测尿碘可了解碘的清除情况第四十五页，共五十页，2022年，8月28日胺碘酮致甲亢的治疗区别1型(碘甲亢)和2型(甲状腺炎)胺碘酮导致的甲亢有时两型的区别并不明显，有的病人可以同时患两型1型碘甲亢2型碘甲亢既往史有自身甲状腺炎甲状腺细胞的直接破坏131-碘摄取阳性阴性甲状腺血流增强无增强血清IL-6升高升高用药选择