临床遗传学-心血管遗传与基因组医学

心血管遗传与基因组医学临床遗传学学习要求1.掌握常见心血管疾病的遗传学研究现状和展望。2.熟悉（1）肥厚性心肌病、扩张性心肌病、肌营养不良、常QT间期综合征和Brugada综合征、高脂血症、以及Marfan综合征的遗传方式及分子诊断。（2）心血管疾病遗传咨询的步骤。3.了解常见遗传性心血管疾病的临床表型及综合征。2023/2/152GeneTestingofCardiovascularDiseasesHundredsofgeneticcardiovasculardiseasesdefined500relatedgenesidentified200(161+40)diseasegenestestable2023/2/153Disease*BRUGADASYNDROME*DILATEDCARDIOMYOPATHY(X-LINKED)*DILATEDCARDIOMYOPATHY1L*HEARTBLOCK,FAMILIAL*IDIOPATHICVENTRICULARFIBRILLATION*JERVELLANDLANGE-NIELSENSYNDROME*LONGQTSYNDROME*PRIMARYPULMONARYHYPERTENSION,PPH1*SUDDENINFANTDEATHSYNDROME,SIDS*TETRALOGYOFFALLOT/Alagillesyndrome*THROMBOEMBOLISMGeneHERG,KCNE1,KCNE2,KCNQ1andSCN5ADMD(DYSTROPHIN)SGCD(SARCOGLYCANDELTA)HERG,KCNE1,KCNE2,KCNQ1andSCN5AHERG,KCNE1,KCNE2,KCNQ1andSCN5AKCNQ1(KVLQT1),KCNE1HERG,KCNE1,KCNE2,KCNQ1andSCN5ABMPR2HERG,KCNE1,KCNE2,KCNQ1andSCN5AJAG1(JAGGED1)PROS1(PROTEINS)PROC(PROTEINC)DNATestingofGeneticCardiovascularDiseases2023/2/1542023/2/155肥厚性心肌病

Hypertrophiccardiomyopathy，HCM

是一种心肌疾病，表现为心肌肥厚（通常呈非对称性左心室肥厚（LVH）），主要累及室间隔和左室（LV）前壁。HCM患者发生心律失常（可导致猝死），心肌缺血和心衰的风险增大。家族性HCM在青年人中的发病率接近1/500，常染色体显性遗传。2023/2/156临床方法病史：要点三代家族系谱，特别询问如下几项。由于心脏病引起的死亡。不明原因的猝死。气短，胸痛/不适感，心悸，头晕和晕厥。尽量得到死亡证明/死亡报告/心动超声检查结果，以证实家族患者的诊断，并判断心肌肥厚呈重度或轻度。体检：要点如果还未就诊于心脏病医师，则要进行基础的心血管检查，如脉搏（是否急促），血压，颈静脉压（JVP），触诊心尖（是否有力），心脏听诊（由于左室流出道阻塞可出现收缩期杂音）。是否有Noonan综合征的表现（在成人中可能症状轻微），如果合并出现肺动脉瓣狭窄和身材矮小，则有该病的可能。辅助检查12导联心电图（ECG）。超声心动检查。测量室壁和室间隔厚度，观察二尖瓣收缩期前移运动（SAM）。如果心电图和超声心动检查异常，进行24小时动态心电图记录和运动试验，以划分风险。2023/2/157PanCardiomyopathy

GeneProducts

Location/role2023/2/158GeneTestIndicationsofHCMPatientswithclinicalfeaturesofHCM.Parents,siblings,andpossiblychildrenofapatientdiagnosedwithamutationinoneoftheHCMgenes.PrenataltestingwhenaparentorchildisdiagnosedwithHCMandhasanidentifiedsarcomeregenemutation.2023/2/159基因检测对家族中一位患病成员进行突变分析（收集其他患病成员的样本有助于连锁分析，或确认家族中致病突变发生分离）。如果是迟发型疾病，考虑进行肌球蛋白结合蛋白C基因突变分析。如果儿童和青少年有多例发生猝死，或死亡患者仅有轻度的心肌肥厚，则优先考虑进行心脏肌钙蛋白T基因突变分析。如果无法进行突变分析，要保存家族患者的DNA样本。如果年轻患者没有父辈的家族史，可考虑为新发突变（~10%），但同时也要考虑到Friedreich共济失调（FRDA；frataxin基因三联子重复拷贝数异常疾病）的可能性，因为该病一些患者的心脏表现可能早于神经系统症状。如果疲劳和运动受限的表现与心动超声检查结果不符，且家族史呈现母系遗传特点或呈散发性，则要考虑线粒体疾病的可能性。2023/2/1510HCM的基因突变基因产物染色体位置所占家族性HCM百分比%备注β肌球蛋白重链14q11.2-12～30心肌肥厚程度和猝死风险有差异性。一些突变（L908V，G256E，V606M）表现为良性病程，而另外一些（R403Q，R453C，R719W）导致猝死风险很高。肌球蛋白结合蛋白C11p11.2～20良性病程。心肌进行性肥厚，但发病很晚。肌钙蛋白T1q3～5猝死风险高，心肌轻度肥厚或不肥厚（除R92L引起良性病程）肌钙蛋白I，心脏19q13.4～52023/2/1511CenterforGenetics&Genomics2023/2/1512HCMGeneticTests

HCM-A

GeneNameOMIM#LocusMYH7myosin,heavychain716076014q12MYBPC3myosin-bindingproteinc,cardiac60095811p11.2TNNT2troponint2,cardiac1910451q32TNNI3troponini,cardiac19104419q13.4TPM1tropomyosin119101015q22.1HCM-BGeneNameOMIM#LocusACTCactin,alpha,cardiacmuscle

10254015q14MYL2myosinregulatorylightchain16078112q23-q24.3MYL3myosinessentiallightchain,cardiac1607903p

2023/2/1513TestOutcomesofHCMThedetectionofapathogenicmutationwillofferadefinitivediagnosisforanaffectedpatient.Referraltoacardiologycenterwithexpertiseinthemanagementofhypertrophiccardiomyopathyishighlyrecommended.2023/2/1514TheNBAIstheFirstLeaguetoBeginStandardizedCardiacScreeningFiledunder:News/Events-PostedonSunday,September17th,2006@4:17pm2023/2/1515SadHistoryHankGathersLoyolaMarymountstardiedMarch4,1990,aftercollapsingduringWestCoastConferencetournamentsemifinalgame.ReggieLewisBostonCelticsguarddiedJuly27,1993,whilepracticingatBrandeisUniversity.ConradMcRaeFormerSyracuseUniversitybasketballplayerdiedJuly10,2000,whilepracticingwithOrlandoMagic'sentryintheSouthernCaliforniaProSummerLeague.AnthonyBatesKansasStatefootballplayerdiedJuly31,2000,aftersufferingaheartattackduringacaraccident.ThomasHerrionSanFrancisco49erdiedAug.20,2005,afterexhibitiongameinDenver.2023/2/1516HankGathers(February11,1967inPhiladelphia–March4,1990inLosAngeles)wasanAmerican

collegebasketballstaratLoyolaMarymount

University

whocollapsedanddiedduringagame

fromHCM.2023/2/1517带有基因缺陷并非世界末日EddieCurry,anNBAbasketballplayer.CurrywaswiththeChicagoBulls,buthehadtwoincidentsofheartarrhythmiaDr.DavidCannom,atUCLAgaveagreenlight2023/2/1518鉴别诊断Noonan综合征LEOPARD（痣-心电图异常-眼距过宽-肺动脉瓣狭窄-外生殖器异常-发育迟缓-耳聋）Friedreich共济失调（FRDA）Fabry病致心律失常性右心室发育不良（ARVD）或心肌病（ARVC）2023/2/1519扩张性心肌病

Dialatedcardiomyopathy，DCM是一种心肌病，特点是左心室或两个心室发生扩张但没有发生肥厚，收缩功能损害，进而导致进行性心衰和室性心律失常。通常冠心病是引起左室功能损害最常见的原因，因此在诊断DCM时必须排除冠心病。DCM可与酗酒，病毒性心肌炎，代谢性疾病（如血色素病），系统性疾病（如甲状腺功能低下，低血钙），高龄妊娠和产褥期相关。对于一个没有家族史的患者，要充分排除其他引发疾病的因素后，才考虑遗传因素，因为仅有一半的病例具有遗传性。常染色体显性遗传，发病率>1/2500

2023/2/1520临床方法病史：要点三代家族史，并特别询问以下要点：心力衰竭；猝死，心脏传导性疾病（心悸，眩晕发作，“晕厥”，起搏器安装），房颤；脑卒中（由于扩张的心腔产生的血栓造成栓塞）；“肌营养不良”，肌无力（爬楼梯或从椅子上站起的状况），异常步态，使用轮椅，肌肉挛缩；感觉神经性耳聋。痉挛发作，晕厥或不适感觉发作。体力活动的耐受性和呼吸困难情况。询问肌无力情况。难以从椅子上站起提示臀部肢带肌肉受累；难以将手臂抬升过头，如梳头，洗头，提示肩部肢带肌肉受累。目前关节活动水平。从椅子上站起，在平地行走，使用辅助工具等。体检：要点如果尚未在心脏病医师处就诊，要进行基础的心血管检查，如脉搏，血压，颈静脉压（JVP），心尖触诊，心脏听诊。肌肉团块情况（Becker肌营养不良有小腿肌肉增生）和肢带肌肉力量检查（Gower操作法以及将手臂抬升过头）。检查是否有肌肉挛缩，尤其是肘关节和踝关节（Emery-Dreifuss型肌营养不良）。辅助检查所有一级亲属应进行心电图（ECG）和超声心动检查。遗传检查应针对单个已明确诊断的家族成员，除非突变已经确定，使预测性检测和携带者检测成为可能。超声心动图。12导联心电图，并进行长导联检查。24小时动态心电图记录。肌酸激酶（CK：总CK和同功酶CK-MB）。2023/2/1521PanCardiomyopathyPanelcowhichencodesthelargesthumanprotein.coversgenesassociatedwithHCMntains51cardiomyopathygenesincludingTitin(TTN),（18genes）,DCM（27genes）,ARVC/CPVT（8genes），LVNC（10genes）

usesacombinationofTargetSequenceCaptureCoupledwithNextGenerationSequencingtechnologyandconventionalSangersequencing.bestsuitedforpatientswhohavealreadyexhaustedcurrenttestingoptionsorwhoseclinicaldiagnosisisnotyetclear.alsobeagoodfirstlinetestforpatientswhohaveafamilyhistorywherethenumberoflivingaffectedrelativeswouldallowsegregationanalysistoestablishorruleoutpathogenicityfor“variantsofunknownsignificance(VUSs)”.patient’spersonalpreferencesshouldbeconsideredasVUSscancauseanxiety.2023/2/15222023/2/1523Duchenne肌营养不良和

Becker肌营养不良Duchenne肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）在男性新生儿中的发病率是1/3000-4000。该病是儿童肌营养不良最常见和最严重的类型。疾病发展下去可导致行走功能丧失过早丧失，通常在7至13岁发生（平均年龄为9岁），并在20岁左右死亡。DMD是一种X染色体连锁隐性遗传疾病（XLR），是由Xp21上的抗肌营养不良基因dystrophin（DMD）发生突变引起。2023/2/1524DMD:Gowers'maneuver2023/2/1525DMD2023/2/1526基因突变60-65%的DMD病例是由于大段的读码框外缺失造成的一个或多个外显子移除引起的。还有至少5%的患者存在外显子重复。有两个发生缺失的热点区域：5’端影响外显子3-8和3’端影响外显子44-60。但缺失可以发生于全基因任何部位。剩下的DMD病例是大多数是由于无义突变或移码突变造成的链合成终止引起的。2023/2/1527LongQTSyndrome•suddenlossofconsciousness(syncope)•suddendeath•inherited(>1/10,000)oracquiredNormalQT:400mSecLongQT:>450mSec•adisorderoftheelectricalsystemoftheheartduringtherecharging:takelongertimeElectrocardiogramECG(EKG)

-->rapidandchaoticheartrhythms(torsadedepointes)2023/2/1528长QT间期综合征和Brugada综合征

长QT间期综合征（LongQTsyndrome）通常为常染色体显性遗传，主要表现为心室复极化延长导致易于发生威胁生命的心律失常，最特征的是尖端扭转型室性心动过速，该心律失常可导致患者晕厥或发展为室颤而导致心跳骤停。2023/2/1529诊断诊断有一定困难，需依靠仔细回顾患者的病史，非侵入性检查结果尤其是12导联心电图，患者家族史以及遗传检测分析。诊断标准如下：心电图QTc延长（男性>470ms，女性>480ms）。如果有明确的长QT间期综合征家族史，则男性≥450ms或女性≥460ms并同时确认如下事项时可高度支持诊断：确认时应用QTc值进行诊断（在较慢的心率下，QT值会较长），且先证者在诊断时没有低血钾或服用可延长QT间期的药物。如果QTc<400ms，可基本排除长QT间期综合征，因为极少（<<1%）突变携带者的QTc在此范围。有~30%突变携带者QTc范围在400-460ms，与正常值高限有重叠，因此有发病风险的家族成员如果QTc在此范围只能属于不确定状态。或带有KCNQ1，KCNH2，SCN5A，KCNE1和KCNE2基因的致病性突变。2023/2/1530AutosomalDominant(Romano-WardSyndrome)

•Isolatedsusceptibilitytoventriculararrhythmia,normalhearing

AutosomalRecessive(JervellandLange-NielsenSyndrome)

•LQTplussensorineuralhearingloss KvLQT1 homozygous,compoundheterozygous KCNE1(minK) homozygousGeneticsofLongQTSyndrome2023/2/1531Na+current(LQT3,Brugadasyndrome).TransientoutwardK+currentRapidcomponentofdelayedrectifierK+current(LQT2+LQT6)SlowcomponentofthedelayedrectifierK+current(LQT1+LQT5)Ultra-rapidcomponentofthedelayedrectifierK+currentL-typeCa2+currentInwardlyrectifyingK+current(Andersensyndrome)MyocardialTransmembraneActionPotentialINa:Ito:IKur:IKr:INa(IKur)ItoIKrIKsICa(L)IKirIKs:ICa(L):IKir:2023/2/1532WhatTriggerstheSymptoms?ExerciseEmotionalexcitementsSleepDrugs2023/2/1533临床方法病史：要点三代家族系谱，特别询问晕厥，“癫痫发作”，猝死和先天性耳聋的情况。辅助检查心电图，测量QTc。收集DNA样本进行分子遗传学分析。鉴别诊断Jevell，Lange-Nielsen综合征是长QT间期综合征的纯合子形式，表现为明显的先天性耳聋和QT间期延长。常染色体隐性遗传，兄弟姐妹的再发风险是1/4。患者父母都是突变携带者，兄弟姐妹的携带风险是2/3。Timothy综合征是一种罕见疾病，表现为长QT间期综合征和并指畸形，是由于L型钙离子通道CaV2.1的突变引起（Splawski）。其它表现包括轻度的面部畸形，先天性心脏病，间断性低血糖，认知功能异常和自闭症。Brugada综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，~15%的患者是由于钠离子通道基因SCN5A（LQT3）的功能丧失突变引起，会出现各种心律失常，包括心动过缓，房室传导延迟和室颤（VF）。剩余85%患者的遗传基础目前未知。肥厚性心肌病（HCM）患者易于发生威胁生命的心律失常。如果心律失常是引起猝死的原因，应进行尸检。致心律失常性右心室发育不良（ARVD）或心肌病（ARVC）

2023/2/1534InternationalLQTSRegistryandLQTSMolecularGeneticsLaboratoryatRochesterInternationalLQTSRegistry-EstablishedbyDr.Mossin1979.-Todate,1206proband-identifiedfamilieshavebeenenrolled.-AlmostallimportantfindingsonLQTSdirectlycamefromorcollaboratedwiththisregistry.

LQTSMolecularGeneticsLaboratory

-EstablishedintheFallof1999. ->800samplesarecollectedandmutationalanalysisisperformed. -Manynovelmutationshavebeenidentified. -Platformforgenotype-phenotypeco-relationshipstudies,identificationofnewLQTgenesandmodifiergenes.2023/2/1535LQTSMutationsbyType(fromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)2023/2/1536LQTSMutationsbyPosition(fromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)2023/2/1537SchematicofKvLQT1andLocationsofLQT1-associatedMutationsExonNo.offamiliesS2,S2/S3S5,PoreP,S6S6,C-ter(modifiedfromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)PositionS4/S52023/2/1538SchematicofHERGandLocationsofLQT2-associatedMutationsExonNo.offamilies(modifiedfromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)S5,P,S6N-tercNBDPosition2023/2/1539SchematicofSCN5AandLocationsofLQT3-associatedMutationsNo.offamiliesExonDIV/S3/S4/C-terDIII/DIV(fromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)Position2023/2/1540IncreasedRiskofArrhythmicEventsinLQTSwithMutationsinthePoreRegionofHERGPotassiumChannel(Mossetal,Circulation,2002;105:749)n=34(14mutations)n=91(12mutations)n=54(14mutations)2023/2/1541ReducedPenetranceoftheLQTS•onestudyreportedthat33%ofclinicallyunaffectedfamilymembersinkindredscontainingavarietyofLQTSmutationswerefoundtobegenecarriers.(Priori,etal,

Circulation,1999.99:529)

2023/2/1542MolecularGenetics

of

LongQTSyndromeAndAllelicDiseases2023/2/1543DiseaseAllelictoLongQTSyndrome1•Atrilfibrillation: -rapidandirregularactivationofatrium -thrombolism -tachycardia-mediatedcardiomyopathy -heartfailure -ventriculararrhythmia -<1%inyoungadult,>5%inthoseover65yearsold -canbefamilial

2023/2/1544MolecularPathology:

LongQTSyndrome1vsAtrilFibrillationReducedorLossofActivity(Chen,atalScience299:251,2003)IncreasedActivity2023/2/1545DiseasesAllelictoLongQTSyndrome3•Brugadasyndrome(BS): -inheritedarrhythmogenicdisease -ST-segmentelevationonECG -ventricularfibrillation -increasedcardiacsuddendeath•Suddenunexplainednocturnaldeathsyndrome(SUNDS) -similartoBS -foundinsoutheastAsia -increasedcardiacsuddendeathduringsleep•Progressivecardiacconductionsystemdisease(PCCD) -similartoBS -conductionslowingwithoutST-segmentelevationonECG2023/2/1546SchematicofSCN5AandLocationsofLQT3,BS,andPCCDMutations(modifiedfromSplawskietalCirculation,2000.102:1178)BSLQT3PCCDSUNDS∆K15002023/2/1547海曼(FloHyman)

—美国最杰出的女子排球运动员

1986年1月24日,海曼在日本职业排球赛中的一次常规换人时,突然倒下死去.2023/2/1548马凡氏综合征Marfan综合征（MarfansyndromeMFS）是一种累及多系统的疾病，大多数经典型患者都带有染色体15q21上的原纤蛋白fibrillin基因（FBN1）突变（Loeys）。近来又发现了与Marfan综合征相关的第二个基因，位于染色体3p24.1的TGFBR2基因（Mizuguchi）。发病率1/15,000常染色体显性遗传,但20-30%的病例由新的突变引起2023/2/1549马凡氏综合征临床方法

病史：要点三代家族系谱，特别询问父母身高，异常的胸廓形状或脊柱侧凸，眼睛异常（晶状体异位，近视，视网膜脱离），心脏异常（主动脉瘤/夹层，二尖瓣置换（MVR），主动脉瓣置换（AVR），心脏猝死）。仔细记录主动脉破裂发生于胸部还是腹部。关节疾病。关节活动过度，半脱位，异位。牙列拥挤和正畸治疗。疝气。易于擦伤/异常瘢痕。既往病史，如自发性气胸。体检：要点身高，体重，手臂伸展范围和身体下部长度（LS）。面部形状，腭部，牙列拥挤表现。细长指，手腕和拇指的表现以及挛缩。关节活动过度（Beighton评分）。胸廓形状，从背部观察脊柱侧凸。皮肤萎缩纹（腰部和肩部）和异常瘢痕。扁平足，站立时内踝向内旋转。2023/2/1550马凡氏综合征临床方法

辅助检查测量身高和体重。身高对应的平均数百分值；计算体表面积对应的主动脉根尺寸的正常值。心动超声检查。眼裂隙灯检查。提取DNA进行FBN1基因突变分析。如果是散发病例合并晶状体异位或家族史符合常染色体隐性遗传方式，则进行同型胱氨酸尿检测。如果存在主动脉根扩张，则考虑磁共振成像（MRI）观察