生物化学与分子生物学-核苷酸代谢

第十章核苷酸代谢

MetabolismofNucleotides主要内容第一节、嘌呤核苷酸的合成和分解代谢第二节、嘧啶核苷酸的合成和分解代谢一、核酸的消化、吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶戊糖代谢分解排出核苷酸的基本结构AMPdCMP腺嘌呤D-核糖磷酸核苷胞嘧啶D-脱氧核糖磷酸脱氧核苷腺苷一磷酸脱氧胞苷一磷酸二、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径（denovosynthesis）1.从头合成途径的概念

利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为从头合成途径，是体内提供核苷酸的主要来源。2.合成器官：主要是肝，其次是小肠粘膜、胸腺。二、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径（denovosynthesis）3.原料：戊糖：磷酸核糖氨基酸：甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺一碳单位：N10-CHO-FH4CO2其他：ATP等（色氨酸）（磷酸戊糖途径）嘌呤碱基合成原料NH2CH2COOHCOOHCH2CHNH2COOHCO(CH2)2CHNH2COOHNH2N10-CHO-FH4123456789二、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）从头合成途径（denovosynthesis）4.合成的基本过程第一阶段：合成次黄嘌呤核苷酸（IMP）第二阶段：IMP转化为AMP或GMP从头合成途径简图5-磷酸核糖ATPAMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)由谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸逐步合成嘌呤碱基环。IMP(次黄嘌呤核苷酸)5´-磷酸核糖胺谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶AMPGMP嘌呤核苷酸合成特点：在核糖基础上环合碱基P共十一步反应IMP转化为AMP、GMP黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸循环R-5-PPRPPPRPP合成酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP——————++++调节方式：前馈调节、反馈调节及交叉调节+—+从头合成途径的调控二、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）补救合成途径（salvagepathway）1.补救合成途径的概念

利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。2.场所：脑、骨髓等组织3.参与酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）

次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）二、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）补救合成途径（salvagepathway）4.原料：嘌呤碱、嘌呤核苷、PRPP等5.合成过程：腺嘌呤

+

PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤

+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤

+

PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP先天缺乏HGPRT——自毁容貌症自毁容貌症发生的可能机制（尿酸）—：负反馈抑制+：前馈调节病因：HGPRT遗传缺陷，使得分解产生的PRPP不能被利用而堆积，PRPP促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物－尿酸增高。先天缺乏ADA━重症联合免疫缺陷病（SCID）ADA：adenosinedeaminase,腺苷脱氨酶病因:主要是T淋巴细胞DNA合成代谢受阻,不能分化成成熟的T细胞，导致严重的免疫缺陷！（脱氧腺苷）（脱氧肌苷）二、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）补救合成途径（salvagepathway）4.补救途径的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。二、嘌呤核苷酸的合成代谢（三）二磷酸核苷酸、三磷酸核苷酸的合成AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶二、嘌呤核苷酸的合成代谢（四）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3二、嘌呤核苷酸的合成代谢（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物1.嘌呤核苷酸抗代谢物的概念 一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物以竞争性抑制等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成，这些物质称为核酸抗代谢物。 肿瘤细胞的核酸、蛋白质合成十分旺盛，这些核酸抗代谢物具有抗肿瘤作用。二、嘌呤核苷酸的合成代谢（五）嘌呤核酸的抗代谢物2.嘌呤核苷酸抗代谢物的主要类型嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤(6MP)6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤(MTX)等次黄嘌呤与6-巯基嘌呤的结构次黄嘌呤6-巯基嘌呤SH甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX嘌呤核苷酸抗代谢物作用机理表示抑制=三、嘌呤核苷酸的分解代谢嘌呤碱的最终代谢产物：尿酸AMPGMP鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤尿酸与痛风症(gout)

尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，从尿中排出。但尿酸的水溶性较差，当血中浓度超过8mg/dL时可沉积于关节、软组织、肾脏等导致的疾病，称为痛风症。

治疗痛风症药物——别嘌呤醇(allopurinol)：鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤四、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成途径1.合成器官：主要是肝2.合成原料戊糖：磷酸核糖氨基酸：谷氨酰胺、天冬氨酸CO2其他：ATP等。（磷酸戊糖途径）嘧啶碱基合成原料N35CC26CC41NHOOCCH2CH2H2NCOOH天冬氨酸CO2二氧化碳嘧啶环谷氨酰胺C-NH2CH2CHNH2COOHCH2O（1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成

嘧啶从头合成途径谷氨酰胺

+

HCO3-+H2O氨基甲酰磷酸合成酶II（CPSII）2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸NH4+

+HCO3-

氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ(CPSI)（N-乙酰谷氨酸，Mg2+）氨基甲酰磷酸2ATP2ADP+Pi胞液线粒体线粒体？尿素嘧啶核苷酸从头合成途径特点:先环合碱基再与核糖相连氨基甲酰磷酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸二氢乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸尿嘧啶核苷酸天冬氨酸氨基甲酰转移酶氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶乳清酸磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸脱羧酶嘧啶从头合成途径（2）胞嘧啶核苷酸（CTP）的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiUMP四、嘧啶核苷酸的合成代谢4.嘧啶核苷酸从头合成途径的调节ATP+HCO3-+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP—————：负反馈抑制四、嘧啶核苷酸的合成代谢（二）嘧啶核苷酸合成的补救途径嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP四、嘧啶核苷酸的合成代谢（三）嘧啶核苷酸抗代谢物——碱基类似物

胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)四、嘧啶核苷酸的合成代谢（三）嘧啶核苷酸抗代谢物——核苷类似物四、嘧啶核苷酸的合成代谢（三）嘧啶核苷酸抗代谢物——作用机理

UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸表示抑制=五、嘧啶核苷酸的分解代谢胞嘧啶-NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶CO2+NH3β-氨基异丁酸乙酰CoATAC肝尿素β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸琥珀酰CoATAC糖异生嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸代谢比较嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸原料天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位合成特点在PRPP的基础上利用各种原料合成嘌呤环各种原料合成嘧啶环，再与PRPP相连代谢调节对关键酶的前馈调节、反馈调节、交叉调节对关键酶的前馈调节、反馈调节抗代谢物6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、MTX等5-FU，氮杂丝氨酸，MTX代谢产物尿酸b-丙氨酸b-氨基异丁酸物质代谢篇学习要点代谢途径的定义代谢途径发生的部位代谢途径的原料代谢途径的基本过程

关键酶、关键能量的变化、重