杀虫剂对哺乳动物的毒性

杀虫剂对哺乳动物的毒性摘要：许多杀虫剂作用于非目标物种的结构或功能，包括哺乳动物。这对那些针对昆虫神经系统的杀虫剂尤其如此，如有机氯，抗胆碱酯酶和GABA拮抗剂。另一组杀虫剂作用于不存在于哺乳动物的结构或功能，而这一类杀虫剂具有相当的目标种间特异性的，但在哺乳动物中常常有潜在目标。章鱼胺与肾上腺素和双甲脒（章鱼胺受体激动剂）密切相关，作用于哺乳动物的a2-肾上腺素受体。虽然哺乳动物也有保幼激素类似物和蜕皮激素受体兴奋剂的潜在目标，但没有证据表明任何一组哺乳动物的毒性与它们的杀虫活性有关。也没有显示几丁质合成抑制剂具有较高的哺乳动物的毒性。关键词：杀虫剂，农药，昆虫，哺乳动物的毒性，毒理前言根据哺乳动物的毒性，杀虫剂可分为两类：针对昆虫的在哺乳动物中也存在的系统在哺乳动物中不存在的系统（表1）。在某些化合物存在的情况下的杀虫作用模式还不清楚，如灭螨猛和苯螨特［1］，其他的作用模式仅部分是已知的。例如昔尼尔会影响昆虫的表皮，但如何影响还未可知⑵。作用于神经系统的杀虫剂针对昆虫神经系统的杀虫剂对哺乳动物也有影响。在大多数情况下，，因昆虫神经系统与哺乳动物相比缺乏物理上的保护，有害物质对目标昆虫而不是哺乳动物具有选择性，有时通过代谢的差异，或分布的差异或受体的特异性。钠离子通道调节剂包括一些有机氯（基团）（特别是DDT）、除虫菊酯和合成的拟除虫菊酯。人类暴露于除虫菊酯的典型效应是通过对周围神经的钠离子通道效应所产生的感觉异常；除虫菊酯和拟除虫菊酯很少对哺乳动物产生全身毒性，除非是胃肠外给药，因为它们无论是经口或皮肤的吸收很差34］。相比之下，DDT经口服是尽管速度缓慢，还是可以被吸收，但是当溶于脂肪时比在不溶解的物质中是能更有效地吸收。接触DDT后会发生口周围感觉异常和全身反应，包括混乱、全身乏力和头痛，严重中毒时会发生抽搐5。但应注意的是，DDT现今只用于矢量控制（主要是疟疾）⑹。许多杀虫剂作用于神经递质。那些针对胆碱能神经传递包括抗胆碱酯酶的杀虫剂，其中有两大类，即有机磷酸酯（OPS）与氨基甲酸酯类和新烟碱类。急性胆碱能综合征，以哺乳动物急性有机磷（OP）和氨基甲酸盐中毒为特点，是乙酰胆碱酯酶失活（酯酶水解该乙酰胆碱）的结果，其结果是乙酰胆碱积聚在胆碱受体，对副交感神经系统造成影响，包括支气管肿大、流涎、瞳孔收缩（缩瞳）和腹部绞痛。烟碱样作用也可能发生，特别是在神经肌肉交界处，这可能干扰呼吸;中枢神经系统（CNS）的影响可能包括惊厥孔一些早期OP杀虫剂的一个特点是产生OP诱发的迟发性神经病（OPIDP）的能力，这是一种中枢神经系统和周围神经影响的感官和运动神经病。事实上OP能抑制许多酯酶，除了乙酰胆碱酯酶，OPIDP是由抑制另一种酯酶即神经病靶酯酶（NTE）产生的。Glynn⑻认为NTE活性的丧失会破坏细胞膜磷脂的动态平衡和内质网功能。因代谢原因某些OP能实现对昆虫区分于动物具有某些选择性，一个例子是马拉硫磷，它包含两个羧酸基团，它们能由羧酸酯酶水解，是新陈代谢的途径，哺乳动物的解毒比昆虫更加活跃⑼。尼古丁与新烟碱类（如吡虫啉）作用于胆碱能神经传递系统中的另一结构，即烟碱受体。有人已提出，这些化合物对哺乳动物的尼古丁受体的亲和力小MW，但Valeet等人［4］的数据表明吡虫啉中毒的症状是胆碱能亢进。此外，新生大鼠小脑神经元原代培养的一项研究表明，啶虫脒与吡虫啉对哺乳动物神经元的影响比之前的报道结合实验研究有更大［皿另一种可以成为杀虫剂作用对象的神经递质系统是Y-氨基丁酸（GABA）系统。在成年哺乳动物中这个系统是抑制和主要局限于中枢神经系统。氟虫腈是GABAA受体即配体-门控氯通道的拮抗剂，哺乳动物暴露于氟虫腈的结果是兴奋，一般认为它对昆虫GABAA受体有一些选择性，但是，在哺乳动物毒理学研究中，可以见到激发的临床症状，包括抽搐［13］。环二烯基团（如氯丹和硫丹）对氟虫腈活性有一些相似。3.作用于哺乳动物中不存在的昆虫结构的杀虫剂一些杀虫剂作用于哺乳动物中不存在的昆虫结构，一般这些杀虫剂对昆虫区分于哺乳动物具有相当大的选择性，但这种特异性并不总是完整的，有时在哺乳动物中还有潜在的作用目标。3.1针对在哺乳动物中有类似结构的杀虫剂3.1.1章鱼胺受体激动剂双甲脒是（RS）-4-（2-氨基-1-羟基-乙基）苯酚（章鱼胺）受体激动剂［1］。章鱼胺是昆虫中一种重要的神经递质，虽然目前大多数的情况下在哺乳动物中它不被认为是一种重要神经递质。Berry［14］假设章鱼胺（和其他微量胺）是经典脊椎动物单胺类神经递质的内源性神经调节剂。章鱼胺影响的是哺乳动物中的交感神经［15］。这两个实验（志愿者）的人力数据和有意或无意的中毒数据是可用的，而且是经审阅

的Um］。症状和人体中毒的临床症状表明刺激a2-肾上腺素受体，会导致中枢神经系统抑制伴有意识损伤、定向力障碍和呼吸抑制。其他特征包括心动过缓、低血压、瞳孔收缩、呕吐、有时会出现抽搐。一个显着的特征是干扰葡萄糖稳态。两个人类志愿者单剂量口服0.25mg/Kg体重［14］的1双甲脒后表现出脉率有所下降、低血压和口齿不清，并经历了困倦和定向力障碍I"Table1.MaingroupsofinsecticidesGroupSubgroupsExamplesSubstancesthattargetsystemsininsectsthathavecounterpartsinmammalsOrganochlorines(OCs)DDTAnticholinesterasesOrganophosphates(OPs)CarbamatesMalathionFenitrothionDiazinonCarbarylAldicarbCholinergicgroupNicotineandtheneonicotinoidsNicotineImidaclopridPyrethrinsandsyntheticpyrethroidsNaturalcompoundsSyntheticpyrethroidsPyrethrumCypermethrinFlumethrinPermethrinNaturalcompounds,otherthanpyrethrinsandnicotineAbamectinIvermectinRotenoneGABAablockersPhenylpyrazolesCyclodieneorganochtorinesFipronilChlordaneEndosulfanSubstancesthatinterferewithsystemsspecifictoinsectsOctopaminereceptoragonistsAmitrazJuvenilehormonemimicsMethopreneHydropreneFenoxycarbMoultingdisruptorsEcdysoneagonistsPrecisemechanismnotknownTebufenozideMethoxyfenozideCyromazineDicyclanilChitinsynthesisinhibitorsDiflubenzuronLufenuronHexaflumuronBuprofezin3.2作用于昆虫中存在但人体中未发现的荷尔蒙系统的杀虫剂另一类杀虫剂作用于昆虫中存在但人体中未发现的荷尔蒙系统。控制昆虫生长发育的主要激素是保幼激素和20-羟基。保幼激素属于无环倍半萜类，含有一个或多个环氧基团，促进幼虫增长防止变态，保幼激素还控制雌性产卵［2项］。保幼激素产生于侧咽体昆虫。蜕皮激素是20-羟基的类固醇激素原，是昆虫蜕皮激素，这两种激素系统之间有相当大的串扰3。虽然哺乳动物中没有对应于这些激素的物质，但保幼激素类似物和蜕皮激素兴奋剂在哺乳动物中均具有潜在目标。3.2.1保幼激素类似物保幼激素类似物如烯虫酯阻止幼虫从蛹成功地转变成成虫。这些化合物对哺乳动物的急性毒性较低。在对大鼠烯虫酯重复剂量实验研究中观察到了胆管癌增殖"。昆虫保幼激素与维甲酸化学结构相似，维甲酸是与维生素A相关的物质，已有报道称，烯虫酯代谢物可以通过直接结合维甲酸X受体激活哺乳动物维甲酸应答途径［24］。维甲酸具有致畸性"，尽管如此，很少有证据表明在哺乳动物中特定的发育或生殖毒性与保幼激素类似物有关，除了烯虫乙酯，它对雄性大鼠生育有影响，这与生精肾小管退化作用有关⑵。烯虫酯和烯虫乙酯结构有些不同，苯氧威是无乙酰胆碱酯酶抑制特性的氨基甲酸酯，杀虫剂抗药性行动委员会（IRAC）［1］指出大部分的杀虫活性是保幼激素类似物的（也见Dhadiallaet等人人）［27］。已对哺乳动物的毒性进行了观察［28］。苯氧威对大鼠的急性毒性低。在大鼠的重复剂量研究中，靶器官为血液（红细胞数、血红蛋白和红细胞压积下降）、肝脏（肝脏肥大、重量增加，肝细胞和过氧化物酶体的嗜酸性粒细胞增殖）和甲状腺（滤泡增生）在对狗的实验中，唯一观察到有影响的是体重（减少）和相对肝重（增加）在对小鼠的一项长期研究中观察到苯氧威对肝脏有影响，还会增加肺泡/支气管和哈氏腺肿瘤的发病率。3.2.2蜕皮激素激动剂如上所述，蜕皮激素和20-羟基是类固醇，在哺乳动物中存在活动并不令人感到奇怪，主要是合成代谢性质"30］。蜕皮激素激动剂虫酰肼和甲氧虫酰肼不是类固醇，但当它们结合到蜕皮激素受体时，将启动一个过早的、不成功的局部蜕皮，最终导致死亡。已有人对虫酰肼和甲氧虫酰肼在哺乳动物中作为调节用途进行了研究，研究表明该物质也不具有显著的促蛋白合成代谢作用［31-33］。事实上，这两种杀虫剂在结构上非常相似，都对它们的低急性哺乳动物毒性和对血液指标的影响起作用：它们会导致各种轻度溶血性贫血，并伴有肝脏和其他地方胆红素血症的Kuppfer细胞中的色素沉积。在一项虫酰肼研究中观察到狗的血液中有海因茨小体。在为期1年的带有甲氧虫酰肼的狗的研究中存在一些高铁血红蛋白血症的证据，观察到的血液学改变可能是自然界中的氧化剂（啮齿动物对高铁血红蛋白产生剂相对不敏感，狗的血液样本检测高铁血红蛋白时可能没有最佳计时）。在大鼠和家兔发育毒性的研究中无论是虫酰肼还是甲氧虫酰肼都会造成胚胎、胎儿毒性或致畸性。关于虫酰肼对大鼠生殖毒性的两项研究对农药残留联合专家会议（JMPR）［31］是可用的：其一是高剂量时对育儿增重有影响。在雌性F1中植入部位的数目和「1的妊娠长度下降，但在F0中不是这样，母畜在最高剂量时增加。在其他（后来的）研究中，剂量较低时生殖毒性不存在，但有幼犬的毒性，通过在哺乳期14和2天1之间对亲子代使用最高剂量时体重增加减少显示存在幼犬毒性。3.2.3通过蜕皮干扰的其他杀虫剂环丙氨嗪由IRAC1［1］分类为昆虫蜕皮干扰物，但起确切机制尚不明确（见Darrietet等人）［34］。环丙氨嗪对哺乳动物急性毒性低，在在啮齿类动物的重复剂量研究中观察到的主要作用是增重。在对狗的研究中，可观察到对血液的影响（低色素和小红细胞贫血）。食品添加剂联合专家委员会（JECFA）定义昔尼尔为昆虫生长调节剂"，但已经观察到的其与灭蝇胺交叉耐药性杀虫抗性事实表明，地昔尼尔可以与灭蝇胺的作用（未知）的机制相同［36］。地昔尼尔不包含在在IRAC［1］作用模式的分类中，这可能是因为该杀虫剂主要是用作兽医产品，特别是作为羊体外寄生虫杀虫剂。昔尼尔的哺乳动物毒性已经由专家委员会审查"，该杀虫剂的急性毒性比本节中讨论的其他杀虫剂毒性显著大得多。在一项对狗个月的研究中，观察到了神经毒性的临床症状（运动失调、尾巴抬高和震颤）并伴有呕吐，这可能是由神经毒性引起的。在小鼠长期研究中，可见肝中种变化，包括腺瘤和肝细胞癌。大鼠没有出现致瘤性，也没有证据显示致突变性。大量证据表明地昔尼尔的致癌性是非遗传毒性和阈值化的DU］。没有更多的信息地昔尼尔对昆虫的作用方式，不能说该作用是否与其对哺乳动物的影响有关，尤其是神经毒性。3.3几丁质合成抑制剂许多杀虫剂抑制甲壳素合成，甲壳素是N-乙酰葡萄糖胺的聚合物，它构成昆虫的骨架。昆虫正常生长直到蜕皮，然后，如它们没有正确地形成新的外骨骼，昆虫就死亡。几丁质合成抑制剂包括苯甲酰脲、除虫脲、虱螨脲、氟铃脲和一个化学性质不同的化合物嚷嗪酮。除虫脲是这些化合物中研究得最多的化合物，不会抑制己糖胺转移酶，这一转移是脊椎动物的形成糖胺聚糖所必需的［42-45］。苯甲酰脲的急性毒性低，而在实验动物的重复给药中其毒性是对血液的影响占主导地位，可能是通过苯胺的代谢产物介导的(参见Marrs的审查血)。其影响包括红细胞数降低及网状细胞增多，并伴有高铁血红蛋白血症、硫血红蛋白血症，并增加海因茨小体的形成。这些变化经常伴随着血黄素在肝、脾沉积和骨髓中红细胞增生。虱螨脲在这一方面有些不同，在重复剂量研究中没有血液效应，但存在神经毒性的临床迹象，包括在大鼠、小鼠和狗的抽搐。嚷嗪酮对哺乳动物的急性毒性低，在重复剂量研究中看到的主要作用发生在在肝脏和甲状腺。因此，在为期90天的大鼠研究中，这两个器官重量都有增加，在肝脏中，出现肿大的肝细胞，在甲状腺，出现滤泡上皮细胞增生[47]o参考文献：IRACModeofActionClassification,[Online].InsecticideResistanceAc-tionCommittee(2010).Available:/wp-content/uploads/2009/09/MoA-classificationv7.0.4-5Oct10.pdfAccessed[28June2012].ArmstrongR,KnightsGandMcLeishW,SheepParasites,ChoosingaChemicalGrouptoTreatBlowfliesandLice.[Online].QueenslandGovernment,AgencyforFoodandFibreSciences,Brisbane,Australia(2010).Available:.au/sheep/9009.htmlAccessed[26June2012].GammonDW,ChandrasekaranAandElnaggarSF,Comparativemetabolismandtoxicologyofpyrethroidsinmammals,inMammalianToxicologyofInsecticides,ed.byMarrsTC.RoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK,pp.137-183(2012).ValeJA,BradberrySandProudfootAT,Clinicaltoxicologyofinsecticides,inMammalianToxicologyofInsecticides,ed.byMarrsTC.RoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK,pp.312-347(2012).DDT,PoisonsInformationMonograph(PIM)127.InternationalProgrammeonChemicalSafety(IPCS),WorldHealthOrganisation,Geneva,Switzerland(1999).RaghavendraK,BarikTK,ReddyBP,SharmaPandDashAP,Malariavectorcontrol:frompasttofuture.ParasitolRes108:757-779(2011).GuptaRandMilatovicD,Toxicityoforganophosphatesandcarbamates,inMammalianToxicologyofInsecticides,ed.byMarrsTC.RoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK,pp.104-136(2012).GlynnP,Amechanismfororganophosphate-induceddelayedneuropathy.ToxicolLett162:94-97(2006).9.ChambersJEandMeekEC,Mammalianmetabolismofpesticides,inMammalianToxicologyofInsecticides,ed.byMarrsTC.RoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK,pp.14-35(2012).TomizawaMandCasidaJE,Selectivetoxicityofneonicotinoidsattributabletospecificityofinsectandmammaliannicoti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