肝的生物化学

1肝的生物化学BiochemistryinLiver第19章2肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体；肝具有复杂多样的生物化学功能。3肝的组织结构和化学组成特点:①双重血液供应

腹主动脉的分技肝动脉氧

门静脉

营养

②双重输出管道

体外胆道系统胆汁:脂溶性物质及其代谢产物肝静脉代谢物、降解物下腔静脉③肝具有丰富的肝血窦;④肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体系。4

独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能

肝系多种物质代谢的中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）5第一节

肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism

糖代谢途径脂代谢氨基酸代谢维生素和辅酶代谢激素的灭活6作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定的重要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。肝内主要进行的糖代谢途径糖的有氧氧化糖酵解途径磷酸戊糖途径肝糖原的合成与分解糖异生7不同营养状态下肝内的糖代谢饱食状态：肝糖原合成↑过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解↑以糖异生为主脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖饥饿状态：空腹状态：8二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。9脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)；脂蛋白的降解(LDL)肝内进行的脂类代谢途径10肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝内脂酸的代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化的关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体的关系。内质网中的酯化作用线粒体内的氧化作用11饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其他组织器官摄取与利用；合成酮体的唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量的3/4以上。合成12脂肪酸的β氧化分解；肝是降解LDL的主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇的最重要途径；肝是体内胆固醇的重要排泄器官。分解运输合成与分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT；apoCⅡ是毛细血管内皮细胞LPL的激活剂；肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。13肝在调节机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃的器官，是血浆胆固醇的主要来源；胆汁酸的生成是肝降解胆固醇的最重要途径；肝也是体内胆固醇的主要排泄器官；肝对胆固醇的酯化也具有重要作用。14三、肝的蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起重要作用。15肝细胞的一个重要功能是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）的重要器官。肝在血浆蛋白质代谢中的作用16肝是体内除支链氨基酸以外的所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨合成无毒的尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。肝也是胺类物质的重要生物转化器官肝在氨基酸代谢中的作用肝的另一重要功能是解氨毒。17四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢肝在维生素的吸收、储存、运输及转化等方面起重要作用。

脂溶性维生素的吸收；维生素的储存：肝是VitA、E、K和B12的主要储存场所；维生素的运输：肝合成视黄醇结合蛋白、VitD结合蛋白的合成；维生素的转化：胡萝卜素

VitA,VitPPNAD/NADP。18五、肝参与多种激素的灭活激素的灭活(inactivation):

激素主要在肝中转化、降解或失去活性的过程称为激素的灭活。主要方式：生物转化作用19第二节

肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver20一、生物转化概论生物转化的概念机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。肝、肾、肺、肠有此功能。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质

非营养物质:

既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质具有一定的生物学效应或潜在毒性。生物转化的对象21

对体内的大部分非营养物质进行代谢转化:①使其生物学活性降低或丧失(灭活)；

②或使有毒物质的毒性减低或消除(解毒)；

③水溶性提高，极性增强。二、生物转化的意义肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）解毒与致毒的双重性:

一种物质经过一定的转化后，其毒性可能减弱（解毒）,也可能增强（致毒）某些药物经转化后才有活性。22三、生物转化基本过程第一相反应：第二相反应：氧化还原水解反应

反应部位：微粒体、线粒体及胞液结合反应(硫酸、葡糖醛酸)23（一）第一相反应

单加氧酶系是复合物：

①细胞色素P450(血红素蛋白)

②

NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基的黄酶)

③细胞色素b5还原酶

催化一个氧原子加到许多脂溶性底物中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子被NADPH还原成水。故该酶又称羟化酶或混合功能氧化酶(mixedfunctionoxidase,MFO)。①单加氧酶系是氧化异源物最重要的酶RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O单加氧酶苯胺对氨基苯酚NHOH苯胲1.氧化反应24单加氧酶系的意义：

羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。

维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3

胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用黄曲霉素B1经单加氧酶作用生成致癌物质

25

黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质

链接-陈化粮事件26②

单胺氧化酶

氧化脂肪族和芳香族胺类

单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内。催化的反应：催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O单胺氧化酶RCOOH醛脱氢酶27③醇脱氢酶与醛脱氢酶存在部位：胞液中催化的反应:醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(aldehyde

dehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸28醛脱氢酶-ALDH2

乙醛脱氢酶ALDH2是由4个亚基组成的多聚体。

ALDH2基因12外显子发生1510G→A点突变后导致Glu→Lys。一个突变型的亚基就能影响四聚体的稳定性，进而导致酶的活性缺失，引起饮酒后乙醛在血中蓄积。

ALDH2突变纯合子缺乏乙醛脱氢酶活性，而杂合子个体的乙醛脱氢酶也大部分都是无活性。中等量饮酒后(0.8g/Kg体重)，突变型纯合子和杂合子两者血液乙醛浓度均有明显升高，从而表现出面部潮红和心跳加快等症状。乙醛具有很大的肝毒性,主要是造成肝细胞发生变化,是酒精性肝硬化的直接原因.29

乙醛被认为是乙醇的终致癌物，是引起乙醇相关癌的关键物质。乙醇氧化导致NADH升高，丙酮酸还原为乳酸，与乙酸一起导致酸中毒和电解质平衡紊乱。西方人野生型纯合子的基因型比例较高，而且醛脱氢酶和东方人的有细微的差别，活性更强。故西方人比东方人更善饮。在东方人中，ALDH2基因型的比例分别是

45（野生型纯合子）:10（突变型纯合子）:45（杂合子）。广东汉族

31%台湾人

30%日本人

27%上海人

25%朝鲜人

16%洛阳人

15%武汉汉族

12%藏人

1-10%蒙古人

1-10%菲律宾马来人

1-10%白人

0-1%黑人

0-1%ALDH2

突变型基因频率30

肝微粒体乙醇氧化系统

（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）MEOS是乙醇-P450单加氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。乙醇诱导MEOS不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。

乙醇+NADPH+H++O2

乙醛+NADP+2H2OMEOS31ADH与MEOS之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇的Km值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化氧化磷酸化释能耗能32

硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。

偶氮化合物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷工业等。

有些可能是前致癌物。

这些化合物分别在微粒体硝基还原酶和偶氮还原酶的催化下，从NADH或NADPH接受氢，还原生成相应的胺类。2.硝基还原酶和偶氮还原酶是主要还原酶33

肝细胞的胞液与内质网中含有多种水解酶类，主要有酯酶(esterases)、酰胺酶(amidase)和糖苷酶(glucosidase)，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物，以减低或消除其生物活性。这些水解产物通常还需第二相反应，以利排出体外。3.酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶34凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可发生结合反应。葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。（二）第二相反应-结合反应结合对象：结合物：351.葡糖醛酸结合是最重要、最普遍的结合反应2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶葡糖醛酸基的直接供体—尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)36催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl

transferase,UGT)372.硫酸结合反应*硫酸供体3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶

(sulfatetransferase

)

雌酮＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯-灭活383.酰基化反应异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A催化酶：乙酰基转移酶乙酰基化是某些含胺非营养物质的重要转化方式394.谷胱甘肽结合-细胞应对亲电子性异源物的防御反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(GST)405.某些氨基酸与非营养物质羧基结合苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸甘氨酸结合反应胆酸＋甘氨酸甘氨胆酸416.甲基化反应甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)42生物转化第二相反应结合基团

直接供体（活性结合物）

酶类细胞定位葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸转移酶微粒体硫酸结合3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸（P