细胞凋亡异常与疾病

细胞凋亡异常与疾病第一页，共三十五页，2022年，8月28日本章内容1、概述2、细胞凋亡的发生与发展3、细胞凋亡的调控4、细胞凋亡异常与疾病第二页，共三十五页，2022年，8月28日

1.概述

1.1概念

细胞凋亡(apoptosis,Apo):

基因调控下细胞的有序死亡。程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)(Generalintroduction)第三页，共三十五页，2022年，8月28日2.Apo.的发生与发展2.1信号传递阶段2.2中央调控阶段2.3效应阶段

第四页，共三十五页，2022年，8月28日2.1.信号传递阶段死亡受体途径的细胞凋亡

死亡受体:Fas(Apo-1,CD95)（factorasossiatedsuisase),TNFR

死亡配体:FasL和TNF

第五页，共三十五页，2022年，8月28日死亡受体(deathreceptor，DR)一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。

TNFRFas（APO-1或CD95）DR3（APO-3、TRAMP、LARD或wsl-1）DR4（TRAIL-R1）DR5（APO-2、TRAIL-R2、KILLER）

TNFR超家族第六页，共三十五页，2022年，8月28日2.1.2.线粒体途径的细胞凋亡第七页，共三十五页，2022年，8月28日Apaf-1CytochromeCATPATPPro-casp-9Pro-caspase3caspase3凋亡相关因子1（apoptosis-associatedfactor1）

凋亡酶体（apoptosome）Pro-casp-9caspaserecruitmentdomain，CARD

Pro-casp-9apoptosome第八页，共三十五页，2022年，8月28日CytC在细胞凋亡中的作用第九页，共三十五页，2022年，8月28日2.1.3.内质网途径的细胞凋亡

激活Ca2+依赖的核酸内切酶，致DNA降解

胞内Ca2+浓度升高

激活Ca2+依赖核酸内切酶切割DNA细胞凋亡第十页，共三十五页，2022年，8月28日2.2中央调控阶段2.2.1Caspase蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteinylcontainingaspartate–specificprotease,Caspase,又称半胱天冬酶)。C代表半胱氨酸蛋白酶(cysteineprotease),aspase代表在天冬氨酸(asparticacid)之后切割蛋白的能力。目前发现14个成员,分3个亚家族。第十一页，共三十五页，2022年，8月28日prodomain大亚基（~20KD）小亚基（~10KD）Caspase前体大亚基（~20KD）小亚基（~10KD）活化(p20/p10)2第十二页，共三十五页，2022年，8月28日2.2.1.1Caspase分类TebleNamesandClassifyinCaspaseFamilyClassifyNameEffectsICECaspase-5Caspase-4Caspase-1信号放大CPP32Caspase-7执行Caspase-3执行Caspase-6执行Caspase-8启动Caspase-10启动ICE-1Caspase-2Caspase-9启动Caspase-14执行第十三页，共三十五页，2022年，8月28日2.2.1.2Caspase蛋白酶的激活（Caspasescascadesystem)第十四页，共三十五页，2022年，8月28日ApoptosomePro-caspaase-8Caspase-8Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7Caspase-7Pro-caspase-3Caspase-3配体(病毒,TNF等)+DR(1)死亡受体途径:第十五页，共三十五页，2022年，8月28日活性氧,毒素,缺血等线粒体释放Cyt.C+Apaf-1pro-caspase-9Caspase-9Pro-caspase-3Caspase-3(2)线粒体途径第十六页，共三十五页，2022年，8月28日2.2.2核酸内切酶激活核酸内切酶：一类Ca2+/Mg2+依赖性酶，胞内Ca2+、Mg2+浓度升高，激活该酶。第十七页，共三十五页，2022年，8月28日2.3细胞结构改变（效应阶段）

(1)核酸内切酶激活,切割DNA成片段；

(2)caspases灭活细胞内酶，细胞死亡。第十八页，共三十五页，2022年，8月28日3.Apo.的基因调控第十九页，共三十五页，2022年，8月28日Caenorhabditiselegans

1091960131细胞的凋亡至少受14个基因的控制

第二十页，共三十五页，2022年，8月28日

基因作用激活促进抑制

说明p53+--野生型C-myc-+-ras--+Fas/Apo-1+--c-fos-+-Mcl-1不详Bcl-2--+Bcl-X-+-Bcl-2家族bax-+-Bcl-2家族p35--+杆状病毒基因E1B--+腺病毒基因rb--+ice+--IL-1β转换酶bhrf1--+EB病毒基因lmp1--+EB病毒基因Apaf-1+--凋亡蛋白酶激活基因Cyt.C+--表调控细胞凋亡的基因第二十一页，共三十五页，2022年，8月28日3.1P53基因:编码的蛋白分子量为53KD.生物学功能:细胞周期阻滞,诱导凋亡和促进分化,“分子警察”。第二十二页，共三十五页，2022年，8月28日细胞周期第二十三页，共三十五页，2022年，8月28日3.2Fas/Apo-1(CD95)基因:编码的蛋白分子量是45KD

功能:主要存在免疫细胞,当其与FasL结合后,引起细胞凋亡。3.3c-myc基因:调控细胞增殖,促进细胞凋亡。第二十四页，共三十五页，2022年，8月28日3.4B-细胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-celllymphoma/leukemia-2gene,bcl-2):1985年从人滤泡性淋巴瘤t(14:18)染色体易位断裂点分离。抑制细胞凋亡。

第二十五页，共三十五页，2022年，8月28日4.Apo.与疾病4.1Apo.异常退行性变:老年痴呆症免疫缺陷:AIDS肿瘤自身免疫病:系统性红斑狼疮

4.2病毒感染与细胞凋亡4.2.1抑制宿主细胞凋亡的病毒第二十六页，共三十五页，2022年，8月28日抑制细胞凋亡的病毒病毒抑制凋亡相关基因产物功能腺病毒E1B19K类Bcl-2EBVBHRF1类Bcl-2非洲猪瘟病毒LMW5-HL类Bcl-2SV40T抑制P53HPVE6抑制P53牛痘病毒CrmA抑制ICE杆状病毒P35抑制ICE第二十七页，共三十五页，2022年，8月28日4.2.2引发宿主细胞凋亡的病毒4.2.2.1人类免疫缺陷病毒(HIV)4.2.2.2流感病毒4.2.2.3巨细胞病毒(CMV)4.2.2.4脊髓灰质炎病毒,鸡贫血病毒(CAV)第二十八页，共三十五页，2022年，8月28日Thankyou!第二十九页，共三十五页，2022年，8月28日TableStructureandFunctionofbcl-2Family蛋白来源同源区功能分类Bcl-2哺乳类BH1,BH2,BH3,BH4抑制凋亡Bcl-2亚家族Bcl-Xl哺乳类BH1,BH2,BH3,BH4抑制凋亡Bcl-2亚家族Bcl-w哺乳类BH1,BH2,BH3抑制凋亡Bcl-2亚家族Mcl-1哺乳类BH1,BH2,BH3抑制凋亡Bcl-2亚家族A1哺乳类BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族Nr-13鸡BH1,BH2,BH3抑制凋亡Bcl-2亚家族BHRF1病毒BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族LMW5-HL病毒BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族ORF16病毒BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族KS-Bcl-2病毒BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族E1B-19K病毒BH1抑制凋亡Bcl-2亚家族CED-9线虫BH1,BH2抑制凋亡Bcl-2亚家族第三十页，共三十五页，2022年，8月28日蛋白来源同源区功能分类Bax哺乳类BH1,BH2,BH3促进凋亡Bax亚家族Bak哺乳类BH1,BH2,BH3促进凋亡Bax亚家族Bok哺乳类BH1,BH2,BH3促进凋亡Bax亚家族Bik哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族Blk哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族Hrk哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族BNIP3哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族BimL哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族Bad哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族Bid哺乳类BH3促进凋亡BH3亚家族Egl-1线虫BH3促进凋亡BH3亚家族第三十一页，共三十五页，2022年，8月28日

1.2.1.Apo.的形态学特征

1.2.Apo.的