新药临床研究与设计

新药临床研究与设计临床药理临床药理1主要内容一.新药的基本概念二.新药研究的基本过程三.临床药理学试验四.临床试验的基本原则

临床药理2根据《国家药品管理法》规定

新药的含义为：指未在中国境内上市销售过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，也按新药管理。临床药理3

上市新药

只在有目的地调节人的机能并用于预防、治疗、诊断人的疾病时，才称为药品。应有适应症、用法和用量，且有注册商标和批准文号。临床药理4临床药理5新药研究的简易流程图临床试验生产批文筛选研究有效物质或部位临床前研究新药研究临床药理6ⅠⅡⅢⅣ新药临床试验的目的、意义与注意事项

为什么要进行临床试验人类和动物对新药药效学及药代动力学存在种族差异,动物病理模型与人类的疾病相差较大,以致对某些动物试验有效,耐受性良好的药物,人体应用与动物实验结果可相反,产生无效或不耐受。临床药理7只有经过临床试验,才能确证该药能否批准投产及进入药品市场。

药品临床试验是通过对一定样本量受试者的研究来评价药品可能的疗效和安全性，为药品的上市提供依据，因而它在药品注册中占有重要地位。临床药理8新药临床试验的质量?两个宗旨临床试验质量保护受试者安全权益保证实验数据科学性可靠性准确性完整性临床药理9

临床试验的结果直接关系到"人"用药的安全和有效，因此不能将药品的临床试验简单地想象为药品在临床使用过程中的观察。临床药理10确保实验的结果可信确保新药临床实验结果数据准确，结果可信，对新药安全性和有效性做出正确评价，使合格药品上市，确保人民用药安全有效。临床药理11新药临床试验的质量?三个原则

临床试验质量法规

伦理原则

科学原则

临床药理12新药临床试验的质量?四方人员

受试者

监督管理部门

研究者

药师

护士

临床试验质量申办者

稽查员

监查员

统计人员

档案管理人员

实验室伦理委员会

临床药理13新药临床试验的质量?五个环节临床试验质量批准

准备

实施记录

总结报告数据处理临床药理14有关人员的资格和职责临床试验的条件、程序及方案试验资料的记录、报告、处理和存档试验用药的准备、分发、使用和回收SOP的制订和遵循多环节的质量保证系统新药临床试验的质量?六个方面

临床药理15受试者风险降到最低；达到了预期的试验目的；得到了准确可靠的数据；得到了试验药物充分的信息；按计划的进度和时间完成了试验；试验的过程符合及其它现行法规；试验数据及结果被官方认可。新药临床试验的质量?七个目标

临床药理16实施药品临床试验应注意的问题

(1)选择合格的临床试验单位和研究人员单位-必须是国家食品药品监督管理局指定的临床药理基地，至少负责研究者所在单位应为临床药理基地。研究人员-必须经过资格审查，具有合法行医资格和能力，并能实施临床试验并对实验质量和受试者安全和权益负责。方案-必须符合《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要求和我国的有关法规并符合专业和统计要求。临床药理17(2)新药申报单位（即申办者）要切实履行自己的职责向研究者提供试验药品的研究综述资料,以便研究人员了解试验用药性质、作用和安全性;参与制订临床试验方案,以便达到预定的目的;临床药理18指定监查员遵循GCP的有关要求监督临床试验的进行;建立质量控制与质量保证系统,并创造条件进行数据管理,从而改变我国制药企业及医药研究机构在药品临床试验中的被动地位。临床药理19(3)严格的随机分组尽可能使用

盲法观察,以保证其有效和安全

随机是使每一个对象都有同等的可能性进入试验组或对照组。盲法是指为排除试验者与受试者主观因素对试验结果的影响，而不让研究人员或受试者知道接受的是试验药品还是对照药品。

临床药理20随机分组是对两组进行比较的前提条件，其目的就是保证两组条件均衡可比。

临床药理21(4)加强临床试验的质量控制及数据处理质量控制是临床试验结果可靠的保证数据处理可对临床试验起到动态管理和监测(5)遵守伦理道德,保障受试者权益临床试验方案及其修改要经伦理委员会的审查,充分尊重伦理委员会的意见和建议,研究者应按GCP的要求向受试者说明有关试验的详情,签定知情同意书,保证其依从性。临床药理22新药临床试验的申报及审批程序新药进行临床试验必须具备的基本条件化学结构或组份明确制备工艺相对稳定制剂处方固定质控方法可行药理活性稳定具有一定的化学稳定性

临床药理23新药临床试验的申报及审批程序1提供样品并填写《新药临床研究申表》2在国家食品药品监督管理局确定的药品临床研究基地3申报资料报所在地省级食品药品监督管理部门4省级食品药品监督管理部门负责新药临床试验申请的初审5国家食品药品监督管理局负责新药临床试验的复审,通过复审发给《新药临床研究批件》后方可开展新药的临床试验临床药理24临床药理25临床试验通常经过四期完成Ⅰ期临床：是在健康人体进行新药研究的起始期,目的:研究人体对新药的耐受程度及安全性、人体药代动力学、人体生物利用度。Ⅰ期临床的病例在20－30人之内,用药一个月左右。临床药理26Ⅱ期临床:是在Ⅰ期临床的基础上，在已获得的耐受剂量范围内,确证新药在临床应用的实际价值,即对何种疾病有效?有效剂量范围和最适合给药方案,设有对照组，采用双盲法,详细考察患者对新药的疗效,适应症和不良反应。此期病例需100＋100名。临床药理27

Ⅲ期临床:为新药试产后的安全考察期。了解长期应用后的最佳剂量和给药方案，扩大试验时间，病例可从300人到数千人。有助于对该药进行全面、正确的评价。临床药理28Ⅳ期临床:

上市后临床试验(上市后药物监察post-marketing

surveillance),即对新药进行社会性考察,药品长期使用中的长期效应,病例数不少于2000例,着重对其不良反应监察。

包括老人、幼儿、孕妇、肝肾功能异常者。临床药理29三.新药临床试验方案设计中需要

考虑以下几个基本概念1.临床试验方案设计中必须设立对照对照试验的类型及对照药的选择

①新药临床试验必须设立对照组对照试验的目的为比较新药与对照药物二组治疗结果的差别有无统计学显著意义。

临床药理30②对照试验的类型:对照试验主要可分2种类型,即平行对照试验与交叉对照试验。③对照药的选择,分阳性对照药(即有活性的药物)和阴性对照药(即安慰剂)。新药为注册申请进行临床试验,阳性对照药原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。

临床药理312.随机化概念与盲法试验

临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(Randomization)。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。

常用的随机方法有：

·掷币法

·随机数字表

·区组随机化--采用区组随机表临床药理32盲法试验可分为单盲法试验(SingleBlind

TrialTechnique)；双盲法试验(Double

BlindTrialTechnique)

单盲法试验是指医护人员不设盲,病人设盲；双盲法试验的前提是申办单位能够提供外观与气味等均无区别的A与B两种药,医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。

临床药理33表双盲、双模拟法试验的服药方法服药分组服药种类试验药组对照药组●+△○+▲

注：●A药；○A药安慰剂；▲B药；△B药安慰剂。临床药理343.有效性评价我国新药有效性评价采用4级评定标准：

◆

痊愈(Cure):症状、体征、实验室(化验等)检查与专业特异指标均转为正常。

◆

显效(MarkedlyImprovement):以上4个方面之一未恢复正常。

◆

进步(Improvement):有2个方面未恢复正常。

◆

无效(Failure):治疗3天后无变化或恶化。

以痊愈十显效的病例数统计有效率。临床药理35I期临床试验方案设计要点1.I期临床试验方案设计要点

I临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。临床药理361.I期临床试验方案设计要点I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。

(一)I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。

(二)受试者签署知情同意书I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。I期临床试验方案设计要点1.I期临床试验方案设计要点

I期:包括三部分方案，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。临床药理38耐受性试验耐受性试验(tolerancetest)一般在健康志愿者中进行。一般采用无对照开放试验。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组，常设5个单次给药的剂量组（最小与最大剂量之间设3组），各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6—8人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。(2)确定最小初试剂量初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1／10开始。(3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增时出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。药代动力学研究

1．研究计划

2.研究方法质控要求应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。（1）灵敏度（2）专属性（3）回收率（4）重现性临床药理42单次给药药代动力学试验设计(1)剂量选择耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近。(2)受试者选择8~10名健康男性青年志愿者.(3)试验设计采用三向交叉拉丁方设计，每名受试者均按拉丁方设计顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔7~10天。临床药理43单次给药药代动力学试验设计(4)生物样本选择适宜的分离测试方法--高效液相色谱法。(5)样本采集时间点的设计：包括血药浓度测定（一般保证各时相有3-4个时间点，非血管内给药吸收相、平衡相各3个点，消除相6个点）和尿药浓度测定。临床药理44连续给药药代动力学试验设计

与研究方法要点①受试者同上。②受试者于给药前24小时、给药后24小时、试验第四天及第八天进行全部检查③全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。④样本采集时间点的设计：根据单次给药药代动力学求得的消除半衰期，估算达到稳态浓度的时间。在达到稳态之后连续至少测定3日的谷浓度。临床药理46Ⅱ期临床试验

(一)Ⅱ期临床试验的主要目的确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本药有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。

(二)Ⅱ期临床试验前的准备工作

1．选择临床试验负责单位与主要研究者。

2．必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。

3．制定临床试验方案。

4．备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。

5．试验方案需获本单位伦理委员会批准。6．按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。

7．熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。

8．复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。

9．检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。

10．对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standardoperatingprocedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。(三)多中心临床试验的质量控制要点

1．负责单位的条件

2．参加单位的条件

3．参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训

4．负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施

5．主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用(四)临床试验设计的原则

Ⅱ期临床试验设计符合“四性原则”代表性(representativeness)

重复性(replication)

随机性(randomization)

合理性(rationality)

代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。

重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。

随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。

合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。(五)Ⅱ期临床试验设计

1．对照试验新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlledclinicaltrial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigationalnewdrug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standarddrug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。(1)无效假设与二类误差:

统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，称之为概率(probability)，这就是统计学上的无效假设(nullhypothesis)。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示。（α=0.05）临床试验中的Ⅱ类误差即为假阴性误差，用β值表示。(β=0.2，差别的把握度)(2)无对照试验与历史性对照的问题:无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。(3)常用的对照试验设计：

平行对照试验与交叉对照试验。临床药理561)平行对照试验的适用情况平行对照试验最常用的设计是试验药A与对照药B(或安慰剂P)进行随机对照比较，有多个药需同时进行比较时，可以设多个治疗组互相比较，亦可以设几个治疗组与—个对照药或安慰剂进行比较。临床药理571)平行对照试验的适用情况①一个疗程可能治愈的疾病。

②疗程需要较长。

③后一种治疗药物的效应如在第一种药物治疗之后给药会因此而有所不同。

④有多种治疗药物需要比较时。

⑤试验所需的病例来源不困难。

⑥有足够的研究力量与研究条件。

临床药理582)交叉对照试验适用于以下情况：①每种药物的药效都是短期或短暂的。

②延长总的治病周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别。

③所设计的交叉试验不会因先后二次或多次疗程而过量。

④所有交叉设计无顺序影响，或虽有顺序影响，但通过交叉试验，这种顺序效应能得到平衡。

临床药理592)交叉对照试验适用于以下情况：

交叉对照试验可在同一个体进行自身对照试验，也可在不同个体中进行组间交叉对照试验。在交叉试验设计中，当观察比较的药物多于2个药物时，可采用拉丁方设计(Latinsquaredesign)，另外，在确定主要观察指标后，可在病人、给药顺序、与观察指标所测数值之间列出拉丁方，利用方差分析，可对拉丁方中各个药物效应进行F检验，比较药物之间、病人之间、药物与观察指标之间的差别。2．随机化设计对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。3．盲法试验在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blindtrialtechnique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(doubleblindtechnique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(singleblindtechnique)试验。4．安慰剂安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。5．病例选择与淘汰标准临床试验前，应规定病例选择标准(inclusioncriteria)与淘汰标准（exclusioncriteria)在试验过程中不得任意取舍病例。6．药效评定标准我国临床疗效评价(assessmentofresponse)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinicalrelief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率(％)。7．病人的依从性临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。8．临床试验的病例数估计

(1)根据统计学要求估计病例数

(2)按专业要求估计病例数

(3)按照新药审批要求完成病例数

I期为20至30例,II期为100例,III期为300例,IV期为2000例。9．不良反应评价临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。10．原始记录与临床资料的统计处理临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。临床药理69

三、Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验(phaseⅢclinicaltrial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的Ⅱ期临床试验的基础，进一步完成300例的Ⅲ期临床试验；Ⅲ期临床试验的设计原则及要求一般应与Ⅱ期临床试验一致，但并非必须用盲法。临床药理70

四、Ⅳ期临床试验Ⅳ期临床试验(phaseⅣclinicaltrial)：即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketingsurveillance）。

Ⅳ期临床试验可包括以下内容：

(1)扩大临床试验

(2)特殊对象的临床试验

(3)补充临床试验

(4)不良反应考察

临床试验的结论，是药政部门批准新药的最终依据，临床试验也能发现新药或老药的新用途。临床药理71药品上市后再评价的必要性

药品上市前研究的局限性

药品毒性表现

受害人/发生率上市年份警觉年份证实年份管制年份非那西丁

肾损害、溶血肾损害2000余例死亡500余例

1887195319591974

异丙基肾上腺素气雾剂

严重心律失常、心衰死亡约3500例196119651968

1968心得宁皮炎至少2257例有毒性反应

1970197219741975临床药理72药品上市后临床实践中开发的新适应证

药品

原适应证

新适应证阿罗嘌呤辅助抗Ca抗痛风心得安抗心律失常降压、偏头痛、预防心肌梗死利多卡因局麻抗心律失常、复合麻醉三环类用于安定主要用于抗忧郁异丙嗪抗组织胺强化麻醉金刚胺抗病毒抗帕金森病临床药理73药品上市后用药方案的改变

药品适应证实际实用磺酰脲素糖尿病忌并用噻嗪类药，防降效可乐宁高血压病加用利尿药，防耐药性克尿塞高血压ⅠⅡ级可用于高血压ⅢⅣ级心得安高血压中国人用量为白人量一半临床药理74七.伦理委员会的组成及工作程序⒈建立伦理道德委员会

伦理道德委员会是一独立实体,最少有医药专业和非专业5~7名成员，委员会的人员除医学、药学、临床药理学等专业人员外，还应包括不直接从事医药相关专业工作的人员（管理人员、法律人员和群众代表）至少1人,1人非本单位；核查临床试验是否合乎道德标准，提供公众保证，确保受试者的安全、完整性及个人权益不受侵害。研究者须在取得伦理委员会的全面书面同意后，方能开始实验。研究者须了解《赫尔辛基宣言》现行本的内容。临床药理752伦理委员会工作程序

研究者和申办者提供必要的资料

会议审议投票签发书面意见

修改方案应报伦理委员会批准任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告

临床药理76⒊必须有受试者的知情同意书

受试者应自愿参加实验，有权随时退出，其医疗待遇与权益不受影响。知清同意书应告之受试者以下内容：

①试验目的

②试验内容和过程

③试验的益处和风险

④目前此种疾病的其他诊治方法及每种方法可能的受益和风险

⑤试验分组