人类基因表达的转录和调控

关于人类基因表达的转录和调控1第1页，共32页，2023年，2月20日，星期二2人类基因表达调控发生在：（1）转录水平（2）转录后水平（3）翻译水平（4）epigenetic机制

第2页，共32页，2023年，2月20日，星期二3一、基因调控序列----

顺式作用元件

人类基因具有一套复杂顺式作用转录控制DNA或RNA序列，并与特异蛋白质转录因子——反式作用元件识别和特异地结合。

顺式作用元件：是指与靶基因处在同一条染色体（DNA）上，起调控作用的DNA序列。通常不编码蛋白质，位于基因的旁侧或内含子中。

人类基因有三类以上的cis作用调节元件，由几百bp的短序列元件构成，包括启动子、增强子、反应元件和沉默子。第3页，共32页，2023年，2月20日，星期二4Cis作用元件（1）启动子（promoter）通常位于基因上游区，转录起始点的200bp内，具有启动转录作用。组成：CAATbox、TATAbox、GCbox等第4页，共32页，2023年，2月20日，星期二5Cis作用元件

（2）反应元件（responseelement,RE）

位于启动子上游短距离只见于选择性基因（受内外因子控制，使有关基因高水平表达）第5页，共32页，2023年，2月20日，星期二6Cis作用元件（3）增强子（enhancer）

正调节元件，位于转录起始点上游或下游一定范围起作用。可被任意转录因子和组织特异转录因子所识别，提高转录水平。（4）沉默子（silencer）

负调节元件在基因中紧靠启动子，在内含子上游或其内。第6页，共32页，2023年，2月20日，星期二7

二、基因调控序列------

反式作用元件/因子一个基因编码的产物----蛋白质或RNA（tRNA、rRNA等）调控另一个基因表达，称为反式作用。这些转录因子为反式作用元件，能特异地结合靶基因的顺式调控元件，如启动子等。编码反式作用因子的基因与受调控的基因多半不在同一条染色体上，转录因子含有与DNA结合的保守结构基序。转录因子识别并结合于蛋白质表面和双螺旋表面结合区之间，用-螺旋（偶有-片层）结合到DNA的大沟。第7页，共32页，2023年，2月20日，星期二8RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ是转录需要的通常转录因子。RNA聚合酶Ⅰ：编码18S、5.8S和28SrRNA基因RNA聚合酶Ⅱ：编码小RNA如5SrRNA。RNA聚合酶Ⅲ：编码tRNA、snRNA的看家基因转录因子第8页，共32页，2023年，2月20日，星期二9顺式和反式作用元件第9页，共32页，2023年，2月20日，星期二10第10页，共32页，2023年，2月20日，星期二11（1）亮氨酸拉链基序（Leucinezipper）

为一富含亮氨酸的氨基酸拉链。典型的为每七个氨基酸组成一个单体，两个单体形成双聚体呈Y形结构。转录因子识别并结合顺式作用元件第11页，共32页，2023年，2月20日，星期二12（2）螺旋-环-螺旋基序（Helix-Loop-Helix，HLH）

HLH：两个-Helix（一长一短）由可塑性的环结合，环可使两个螺旋折叠而相反结合，亦可形成异源的二聚体。这一结构可与特异基因调节蛋白相互作用。第12页，共32页，2023年，2月20日，星期二13（3）螺旋-转-螺旋（Helix-Turn-Helix，HTH）基序HTH基序见于同源盒和另外一些转录因子的共同基序。由一短氨基酸分开的两个-Helix组成。两个-Helix朝不同方向转，故与HLH不同，在不同平面，主要由其C-末端helix特异识别并结合于DNA大沟，控制所识别的DNA序列。第13页，共32页，2023年，2月20日，星期二14（4）锌指（ZincFinger）基序

由四个保守的氨基酸结合一个锌离子形成一个环，通常是串联重复。一般由2个丝氨酸和2个组氨酸或4个丝氨酸结合一个Zn2+。组成一-Helix和一-片层或2个螺旋，由Zn2+协调，结合于DNA大沟。第14页，共32页，2023年，2月20日，星期二15第15页，共32页，2023年，2月20日，星期二16三、外界刺激与基因表达的调控（1）配体可诱导转录因子

类固醇激素、甲状腺素和视黄酸等受体的反应元件，均含有六核苷酸——AGNNCA（NN：GT、AA或AC）（2）由信号传导激活转录因子

信号由细胞表面受体传递到细胞核，蛋白质磷酸化（3）通过cAMP途径的信号激活：G蛋白（4）由蛋白激酶C信号激活NF-B（转录因子）第16页，共32页，2023年，2月20日，星期二17糖皮质激素介导的转录调控第17页，共32页，2023年，2月20日，星期二18通过cAMP途径的激素信号CREB(cAMPresponseelementbinding)CREB:cAMPresponseelementbinding第18页，共32页，2023年，2月20日，星期二19由蛋白激酶C信号激活NF-B磷脂酰肌醇4,5二磷酸

三磷酸肌醇

甘油二酯钙离子释放第19页，共32页，2023年，2月20日，星期二20四、转录与选择加工单个基因或转录单位,在转录中特异活动将产生不同的基因产物。一般认为一个基因编码单一RNA或单一多肽，人类基因组中大的基因是单个被转录。此外，在转录中有各种选择加工事件，产生不同的基因产物第20页，共32页，2023年，2月20日，星期二21选择启动子人的某些基因含2个或更多的选择启动子，具有细胞的特异表达模式。如人的抗肌营养不良蛋白基因有不同的基因产物，就是不同的选择启动子的作用结果。第21页，共32页，2023年，2月20日，星期二22五、后转录加工形式（1）选择剪接和多聚腺苷化人的许多单个基因进行选择剪接产生不同的mRNA序列，编码组织特异性的蛋白，并与多聚腺苷化结合产生不同的蛋白。如：降钙素基因在甲状腺合成降钙素在下丘脑合成降钙素基因相关肽——CGRP第22页，共32页，2023年，2月20日，星期二23选择剪接和多聚腺苷化

甲状腺降钙素下丘脑降钙素基因相关肽第23页，共32页，2023年，2月20日，星期二24（2）RNA剪辑（RNAediting）是一种在mRNA前体的碱基序列的改变，由酶中介核苷酸的插入、缺失或单核苷酸替换。五、转录后加工形式多见于线粒体和叶绿体系统。亦见于Wilm’s瘤的易感基因WT1和apoB。第24页，共32页，2023年，2月20日，星期二25RNA剪辑----碱基插入或缺失赖苏丝KTS:赖苏丝第25页，共32页，2023年，2月20日，星期二26RNA剪辑----碱基替换第26页，共32页，2023年，2月20日，星期二27

六、某些人类基因表达主要在转译水平调控如：铁蛋白增加铁水平时刺激铁蛋白合成而无相应铁蛋白mRNA增加；减少铁水平刺激运铁蛋白受体合成而无相应mRNA增加。

原因：在铁蛋白mRNA的5’非翻译序列和运铁蛋白受体3’非翻译序列均含有一个或某些铁反应元件，以进行特异组织表达。

第27页，共32页，2023年，2月20日，星期二28铁反应元件（IRE）具有高度保守的RNA颈环结构，是细胞质中IRE结合铁蛋白（IRE-BP）的结合位点。IRE与IRE-BP结合受细胞内铁含量的调控，与铁代谢有关。第28页，共32页，2023年，2月20日，星期二29

在铁蛋白5’UTR和运铁蛋白3’UTR都存在IRE。IRE在

5’UTR调节着翻译的起始。IRE与IRE-BP结合可稳定

mRNA并预防其降解。当铁离子浓度高时，IRE-BP就释放IRE，促进翻译，当铁离子浓度缺乏时，IRE与IRE-BP结合，使核糖体的翻译进程受阻，抑制mRNA的翻译。第29页，共32页，2023年，2月20日，星期二30七.Epigenetic——DNA甲基化（1）人类基因表达的组织特异性（2）细胞发育分化基因表达的遗传机制

——epigenetic机制，哺乳动物和人胚胎早期发育在遗传上的不对称性

（3）DNA甲基化模式在细胞分裂时传递DNA甲基化仅限于CpG双核苷酸（人DNA约3%胞嘧啶甲基化），CpG在胞嘧啶甲基转移酶作用下，加-CH3到胞嘧啶5C原子上，形成5-甲基胞嘧啶，其化学上不稳定并易于脱氨基形成胸腺嘧啶。第30页，共32页，2023年，2月20日，星期二31七.Epigenetic——DNA甲基化（4）