镇静催眠药讲义

镇静催眠药讲义血脑屏障：指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。中枢神经系统-血脑屏障特点：分子形式透过血脑屏障脂溶性的易透过

第一节镇静催眠药镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。2012年预计有4160万美国人患有失眠。在欧洲和日本为5070万。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠与剂量的关系

镇静催眠深度抑制死亡镇静催眠药的分类

巴比妥类①苯二氮卓类②③非苯二氮卓类同类药物代谢构效关系合成作用机制理化性质药物结构重点药物

巴比妥类-异戊巴比妥结构及名称化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮，又名5-乙基-5-(3-甲基丁基)巴比妥酸135结构特征

巴比妥类药物为环丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。巴比妥酸无活性双取代后有活性巴比妥类合成通法异戊巴比妥—理化性质酸性1水解性2鉴别反应3异戊巴比妥—理化性质水解性2鉴别反应3酸性1■

pKa为7.9–溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液异戊巴比妥—理化性质■制成钠盐、钾盐–吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂■水溶液呈碱性–10%钠盐水溶液pH为9.5水解性2鉴别反应3酸性1异戊巴比妥—理化性质■勿与酸性药物配伍–吸收空气中CO2，可析出沉淀–H2CO3的pKa值3.9–异戊巴比妥的pKa7.97.9>3.9，析出沉淀水解性2鉴别反应3酸性1异戊巴比妥—理化性质鉴别反应3酸性1水解性2■酰脲结构易水解–其钠盐水溶液放置易水解■水解速度与温度和pH有关异戊巴比妥—理化性质鉴别反应3酸性1水解性2■与金属离子反应（铜、汞、银）–与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物异戊巴比妥—理化性质鉴别反应3酸性1水解性2■硝酸银试液作用–本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的二银沉淀。作用与临床应用■作用于网状兴奋系统的突出传递过程，通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层兴奋性下降。产生镇静及抗惊厥作用用于长时间的催眠药治疗癫痫大发作类型异戊巴比妥司可巴比妥己锁巴比妥超短时同类药物药物环己烯巴比妥戊巴比妥硫喷妥钠巴比妥苯巴比妥长时中时短时苯巴比妥巴比妥长时异戊巴比妥环己烯巴比妥中时司可巴比妥戊巴比妥短时己锁巴比妥硫喷妥钠超短时巴比妥药物的构效关系巴比妥酸无镇静催眠作用–当5位的两个氢被取代后才呈现活性巴比妥药物的构效关系结构非特异性药物解离常数脂水分配系数药物的体内代谢药物应有合适的解离度药物以分子的形式透过生物膜以离子的形式产生作用■分子态易于吸收及进入中枢发挥作用

–苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91%–己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快药物应有合适的解离度药物以离子的形式产生作用■影响进入脑内药物的量■影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢。■在生理pH7.4的条件下体内解离度药物应有合适的脂水分配系数脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。化合物在互不相容的非水相和水相中分配平衡后的浓度比值。药物要有一定的脂水分配系数保证药物即在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位1.5位双取代基的总碳数总碳数以4－8为最好－使脂水分配系数保持一定比值－使具有良好的镇静催眠作用巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系2、起效快的结构特点碳数超过8，具有惊厥作用在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性－如己锁巴比妥pKa为7.4，在生理pH时，大约有90.91％未解离，因此起效快－若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用巴比妥药物的构效关系3、将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥钠起效快4、代谢与药物持续作用时间易代谢作用时间短不易代谢作用时间长巴比妥药物的构效关系5位取代基的氧化饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长–由于不易被氧化而重吸收不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短–由于易被氧化而代谢巴比妥类药物代谢的主要途径：母环代谢主要是开环反应，1,6开环生成酰脲，1,2开环生成酰胺类化合物5位碳上取代基氧化，代谢产物为醇、酮、酚和酸类化合物.N－烃基取代物的代谢，氮上去烃基含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应巴比妥类代谢小结互变异构(呈弱酸性pKa7.8)与碱成盐(如钠盐)与Ag+、Cu2+反应(鉴别)叔碳比伯碳易氧化成羟基(代谢、消除基础)结构不稳定，钠盐水溶液易水解，开环则失效SolutionQuestion巴比妥类药物中毒如何解救？服用碳酸氢钠等碱性药物。Why:酸性二、苯二氮卓类结构特点苯二氮卓类–苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用特点安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1较好的抗焦虑和镇静催眠作用2安全范围大地西泮化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮又名：安定理化性质1水解性鉴别反应2理化性质1水解性鉴别反应2■遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸理化性质1水解性鉴别反应3■可逆性水解--在体温和酸性条件下，4,5位间开环--在中性时重新环合理化性质1水解性鉴别反应2■橙红色药物作用发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症中枢的苯二氮卓受体作用靶点－苯二氮卓类与其相应受体结合能促进GABA与其相应GABAA受体结合，增加GABA所致的Cl－通道开放的频率，使更多的Cl－内流，加强GABA的抑制效应。N-1位去甲基C-3位的氧化肝脏代谢羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除药物代谢其它苯二氮卓类药物基本取结代构基药物名称R1R2R3R4奥沙西泮-H-OH-H-Cl硝西泮-H-H-H-NO2氟地西泮-CH3-H-F-Cl氯硝西泮-H-H-Cl-NO2氟托西泮-CH2--H-F-Cl其它苯二氮卓类药物硝西泮氟硝西泮奥沙西泮替马西泮R1R2苯二氮卓环1,2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如1,2-位骈入咪唑环，受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑等苯并二氮卓类构效关系奥沙西泮—由来咪唑并吡啶类是一类新型的镇静催眠药，选择性作用于苯并二氮卓受体亚型,镇静催