心肌损伤患者CIT的治疗对策

心肌损伤患者CIT的治疗对策目录肿瘤放化疗相关心肌损伤心肌损伤识别及处理原则潜在心肌损伤伴CIT的处理rhTPO的几个研究回顾目录肿瘤放化疗相关心肌损伤心肌损伤识别及处理原则潜在心肌损伤伴CIT的处理rhTPO的几个研究回顾医学创造了奇迹但与风险并存多学科综合治疗是现代肿瘤治疗的趋势传统化疗、靶向药物及放疗等提高了疗效但治疗相关的心脏毒性也是不可避免的心脏毒性的发生与多种因素相关KlempnerMSetal.NEJM2010363(2):766-777恶性肿瘤患者心肌损伤高危人群＞60岁以上的老年患者使用含蒽环类化疗方案的患者恶性肿瘤浸润心包胸部放射线照射合并应用其它心脏毒性药物如曲妥单抗和PTX等恶性肿瘤患者在化疗期间心电图的改变中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.老年患者更容易出现心肌损伤中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.含蒽环类化疗方案更容易出现心肌损伤中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(5):429-431.蒽环类化疗药

使超过50%患者发生心脏毒性蒽环类药物心脏毒性防治指南（草案）（2012版）LipshultzSE,etal.NEnglJMed.1991;324(12):808-815.Smithetal.BMCCancer2010,10:337.PerezEA,etal.JClinOncol.2004Sep15;22(18):3700-4.LipshultzSE,etal.NEnglJMed.2004Jul8;351(2):145-53.随着化疗周期累加，心肌损伤加重SwainSM,etal.Cancer.2003Jun1;97(11):2869-79.回顾性分析3个随机临床研究，其中2个研究为乳腺癌，另1个研究为肺小细胞癌，共630名肿瘤患者使用多柔比星治疗，评价多柔比星的心脏损伤。多柔比星累计剂量（mg/m2）充血性心衰累计发生率存在风险的患者数蒽环类药物心脏毒性分类蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)慢性蒽环类药物心脏毒性急性迟发性在给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数表现心包炎和急性左心衰在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等Drugs2005;65:1005-1024.蒽环类药物导致心脏损伤的机制蒽环类药物与细胞内Fe3+结合,产生Fe3+-蒽环类药螯合物,刺激自由基的产生，从而损伤心肌细胞。心脏易感性：缺乏抗氧化酶(如SOD酶和谷胱甘肽酶等)ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变线粒体损伤蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)目录肿瘤放化疗相关心肌损伤心肌损伤识别及处理原则潜在心肌损伤伴CIT的处理rhTPO的几个研究回顾蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现Circulation1997;96:2641-2648.JAmSocEchocardiogr2007;20:1351-1358.心脏毒性的诊断诊断参考标准1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类）2、心内膜心肌活检评分（EMB）常用监测手段1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类）3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类）4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类）5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类）6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测（3类）杜向慧,王升晔.恶性肿瘤患者放化疗相关的心脏毒性损伤[J].中华心血管病杂志,2012,40(11):982-984.中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会.蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(10):925-934.蒽环类药物心脏毒性监测方法方法优点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA）很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常非常规应用生化标记肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像（MRI）评估心肌功能与损伤的有价值的工具价格因素限制其应用CT图像质量与MRI相似高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织；在中国不适合进行AnnalsofOncology2009;20:816–827.心脏毒性的防治预防1、限制化疗药物的剂量2、修正和调整给药方案3、避免加重心脏毒性的药物4、化疗药物心脏保护剂治疗：1、对症处理2、心衰处理3、心脏保护剂杜向慧,王升晔.恶性肿瘤患者放化疗相关的心脏毒性损伤[J].中华心血管病杂志,2012,40(11):982-984.中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会.蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(10):925-934.在提高治疗效果的同时，达到毒性最小化疗效毒性(DFS,OS)(QoL,non-Hem&

Hematologictoxicity)获益损害=提高治疗疗效降低相关毒性评估治疗指数肿瘤治疗原则目录肿瘤放化疗相关心肌损伤心肌损伤识别及处理原则潜在心肌损伤伴CIT的处理rhTPO的几个研究回顾在治疗CIT同时也要避免心脏损伤CIT潜在心肌损伤心肌损伤rhTPO？IL-11？不要为了解决一个不良反应而引起另一个更严重不良反应ONS指南重点提示

心脏病史的患者慎用rhIL-11ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物预处理的患者应小心监测。心动过速血管扩张心悸晕厥心房扑动/颤动NEUMEGA®说明书白介素11说明书警示心脏副作用IL-11与心律不齐和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用目录肿瘤放化疗相关心肌损伤心肌损伤识别及处理原则潜在心肌损伤伴CIT的处理rhTPO的几个研究回顾实验方法改善左室短轴缩短率和心输出量（急性组）改善慢性组心功能指标病理改变本文中提出的可能的信号传导通路这种保护机制可能与增加AKT和ERK磷酸化来激活下游信号传导有关TPO对大鼠CK-MB及cTNI的影响（n＝8，）组别CK-MB(ng/ml)

cTNI（ng/ml）

CONTROL11.57±1.706.42±2.08ADM19.58±3.49**12.50±1.62**ADM＋TPOL14.65±1.91*△9.66±1.31**△ADM＋TPOH14.21±1.70*△10.07±1.20**△与对照组比较，*P≤0.05,**P≤0.01；与ADM组比较，△P≤0.01,动物实验：32只大鼠随机分成4组，分别为对照组、阿霉素（ADM）组、ADM+特比澳®低剂量组(10ug/kg)、ADM+特比澳®高剂量组(30ug/kg)。对照组给予生理盐水，其余各组给予ADM20mg/kg腹腔内注射，干预组则加用不同剂量的特比澳®（10μg/kg或30μg/kg，隔天1次，共3次）。治疗5天，评价对心肌细胞的影响。rhTPO降低阿霉素的急性心脏毒性陈芾珩,刘元生,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星使用后心肌的保护作用[J].肿瘤研究与临床,2009,21(2):76-79动物实验：30只Wistar大鼠随机分成3组，每组10只，所有药物均采用腹腔内注射，DOX组接受DOX1mg/kg，每周5次x3周；DOX+TPO组在上述用药的基础上给予TPO5ug/kg，每天1次x21d;对照组采用NS10mL/kg，8周后处死，评价对心肌细胞的影响。陈芾珩,李回军,苏永忠等.血小板生成素对大鼠多柔比星亚急性/慢性心脏损伤的影响[J].中国当代医药,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亚急性/慢性心脏毒性

rhTPO可减少阿霉素所致心肌细胞凋亡小鼠动物模型，随机分为4组，对照组腹腔注射生理盐水，多柔比星组仅注射多柔比星（20mg/kg），多柔比星+特比澳®组在注射多柔比星（20mg/kg）的基础上加3次特比澳®（12.5μg/kg），特比澳®组仅注射特比澳®（12.5μg/kg）3次。LiK,etal.Circulation.2006May9;113(18):2211-20.*#*P<0.001，与对照组比较#P=0.019，与多柔比星组比较®®动物实验：rhTPO显著降低重度血小板减少发生率缩短血小板减少持续时间62例非小细胞肺癌患者化疗后血小板减少至Ⅱ度以下（≤75×109/

L），分别使用特比澳®（15000U/d皮下注射，n=28）或IL-11（3mg/d

皮下注射，n=34）治疗，至血小板绝对值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003®®[1]喻杰,戴晓芳,刘莉等.rhTPO和IL-11治疗NSCLC化疗后血小板减少症的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2009,16(5):374-376临床研究rhTPO治疗CIT未见心脏毒性62例非小细胞肺癌患者化疗后血小板减少至Ⅱ度以下（≤75×109/

L），分别使用特比澳®（15000U/d皮下注射，n=28）或IL-11（3mg/d

皮下注射，n=34）治疗，至血小板绝对值升高≥50×109/L或血小板值≥100×109/L。喻杰,等.中华肿瘤防治杂志,2009,16(5):374-376.临床研究其他研究有类似结果研究者发表时间心脏不良反应发生百分比文献出处rhTPOIL-11刘飞,等.20100%(0/20）5%（1/20）中国血液流变学杂志.2010;1:117-119戴晓芳20080%(0/35）18.9%(7/37)中华肿瘤杂志.2008;30(8):623-625王志军20100%(0/45)7.1%(3/42)现代肿瘤医学,2010,18(5):998-1000鲁惠敏20110%(0/35)5.9%(2/