第三章转运与转化2011预防

第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化内容概要第一节化学毒物在体内的生物转运生物膜和生物转化吸收分布排泄第二节化学毒物在体内的生物转化第三节毒物动力学毒物对机体的毒作用毒物或代谢物在靶器官内的浓度和持续时间毒物的固有毒性和接触剂量毒物在体内的ADME过程生物转运（biotranspotation）外源化合物在体内的吸收、分布和排泄过程。生物转化（biotransformation）外源化合物的代谢变化过程

。代谢+排泄==消除（elimination）吸收、分布、代谢和排泄总称为生理处置（physiologicaldisposition）;也称外源化学物在体内的过程（processinthebody.简称ADME过程）。Absorption；Distribution；Metabolism;Elimination6摄入（ingestion）胃肠道（gastrointestinaltract）粪便（feces）吸入（inhalation）肺（lung）肝（liver）胆（bile）血液和淋巴液（bloodandlymph）膀胱（bladder）尿（urine）经皮肤（dermal）肾脏（kidney）肺脏（lung）肺泡（alveoli）呼出气（expiredair）器官（organ）

细胞外液(Extracellularfluid)腺体（gland）

分泌液（secretions）Routeofabsorption,distributionandexcretionoftoxicantinthebody.6研究外源化学物ADEM过程的意义：阐明外源化学物毒作用机制对化学物处置的种属差异预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用有助于阐明化学物的联合作用机制通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学中毒第一节化学毒物在体内的生物转运一、生物膜

与生物转运

生物膜（biomembrane）把细胞或细胞器与周围环境分隔开来的半透膜。包括细胞膜和细胞器膜，如核膜、内质网膜、线粒体膜和溶酶体膜等。（一）生物膜的组成结构磷脂双分子层镶嵌蛋白（受体、酶、载体、离子通道）膜孔功能隔离功能生化反应和生命现象的场所内外环境物质交换的屏障（二）化学毒物通过生物膜的方式

被动转运（passivetransport）特殊转运（specialtransport）被动转运简单扩散（simplediffusion）滤过（filtration）主动转运（activetransport）

膜动转运（cytosis）胞吞(endocytosis)

胞饮(pinocytosis胞吐(exocytosis)特殊转运易化扩散（facilitateddiffusion）

简单扩散（simplediffusion）：又称为脂质扩散（lipiddiffusion）指毒物从浓度高的一侧，经过生物膜向浓度低的一侧进行扩散性转运。大多数化学物通过简单扩散而透过生物膜。特点：不需要细胞提供代谢能，不需要载体；无饱和现象；各化合物之间无竞争性抑制；影响因素：

①生物膜两侧化学物的浓度梯度②化学物在脂质中的溶解度：**脂/水分配系数是指当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。③化学物解离状态和体液pH值滤过（filtration）是化学毒物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助流体静压或渗透压所产生的力使水经过膜上的孔道而流出，化学物随之而被动转运。毒理学意义：水及溶于水而不溶于脂质的物质可通过滤过完成生物转运过程。主动转运（activetransport）指化学毒物在载体的参与下,由浓度低的一侧通过生物膜向浓度高的另一侧进行转运的过程。

特点：

需要载体参加；（载体为具有特殊结构的蛋白质）逆浓度梯度，需要消耗能量；载体对毒物有特异选择性；载体转运量有一定极限，有饱和性；有竞争性抑制；易化扩散（facilitateddiffusion）

膜上蛋白质特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。顺浓度梯度，不耗能，需载体。化学物通过生物膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散吞噬作用（phagocytosis）：将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程；吞噬：如被摄入的物质为固体；胞饮：如被摄入的物质为液体；

膜动转运（cytosis）胞吐（exocytosis）：某些大分组物质可通过此种方式从细胞内转运到细胞外，又称为出胞运动。特点

在转运过程中生物膜结构发生变化，转运过程具有特异性，生物膜呈现主动选择性消耗一定的能量。二、吸收（ABSORPTION）

外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。主要吸收部位：消化道、呼吸道、皮肤**首过消除（Firstpasselimination）：

经胃肠道吸收的外源性化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。（一）经胃肠道吸收（AbsorptionofToxicantsbytheGastrointestinalTract)

胃肠道是外来化合物最主要吸收途径之一，消化道的任何部位都有可能有吸收作用，但主要在小肠。

吸收方式：主要通过简单扩散影响胃肠道吸收的因素：外源化学物的性质；胃肠道pH值

其它

胃肠蠕动情况；胃肠道充盈程度；同时存在的食物和外源化学物胃液的酸度较高（pH=0.9-1.5）,弱有机酸类多以未解离的分子状态存在，在胃中易被吸收。弱有机碱类物质在胃内解离度较高，一般不易吸收。小肠内为弱碱性或中性(pH=6.6-7.6),弱有机碱类在小肠内主要是非解离状态，容易被吸收。弱有机酸类物质在小肠内主要是离解状态，不易吸收。二、经呼吸道吸收（AbsorptionofToxicantsbytheLungs)

存在空气中的外源性化学物经呼吸道吸收是重要的途径。经肺吸收的毒物不经过肝脏的生物转化，故毒性可能较强。通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，快、仅次于静脉。鼻粘膜有高度通透性，亦重要.

影响呼吸道吸收的因素：

肺泡气与血浆中物质的浓度（分压）差；

脂溶性及在血液中溶解度：**血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）当呼吸膜两侧分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度与其在肺泡气中的浓度之比，

肺的通气量和血流量；

颗粒性物质本身的大小；

5—30μm，粘附在上呼吸道，鼻咽部；

（惯性碰撞）

1--5μm，阻留在气管和支气管或进入呼吸道深部，部分到达肺泡；

（沉积）＜1μm，可在肺泡内扩散。Blood（血液）Nasopharyngeal(鼻咽部）Tracheobronchial（气管支气管）

Alveolar（肺泡）GItract（胃肠道）Lymph(淋巴液）Schematicdiagramoftheabsorptionandtranslocationofchemicalsbylungs.＞5μm1~5μm＜1μm经皮肤吸收（AbsorptionofToxicantsthroughtheSkin)

化学毒物经皮吸收主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器官如毛囊、汗腺和皮脂腺等吸收（仅占0.1%~1.0%）。吸收方式：简单扩散外来化合物经皮吸收需经过两个阶段：穿透阶段—通过被动扩散，透过角质层及整个表皮进入真皮的阶段（是限速阶段）

吸收阶段--由真皮经毛细血管和静脉进入体循环的过程

影响皮肤吸收的因素：外源化学物的理化性质；血流速度；皮肤的完整性；人体不同部位对吸收有差异；其它吸收途径腹腔、皮下、肌肉和静脉注射等途径。外源化学物经过吸收后，随血液和淋巴液分散到全身各组织器官的过程。

（三）分布（DISTRIBUTION）影响化学毒物分布的因素：组织器官与毒物的亲和力；毒物与血浆蛋白质结合；特定组织器官的屏障：血脑屏障、胎盘屏障

贮存库（storagedepot）；特殊的膜转运机制；（一）毒物在组织器官中的贮存化学毒物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积(accumulation)。化学毒物蓄积的部位可能就是靶器官。进入体内的外源化学物在某器官蓄积，但未显示对特定器官组织的毒作用，成为贮存库（storagedepot）。贮存库的意义：急性中毒的保护作用血中游离毒物来源，潜在危害常见贮存库：血浆蛋白质肝肾组织脂肪组织骨骼组织（二）特殊屏障有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物进入，称为屏障。

血脑屏障胎盘屏障（blood-brainbarrier)（placentalbarrier）

指化学毒物经由不同途径排出机体的过程，是生物转运的最后一个环节。

四、排泄（EXCRETION)排泄途径肾脏排到尿肝经胆汁排到粪便肺脏（呼气）皮肤（汗、皮肤）乳汁，唾液和泪液等肾脏排泄（UrinaryExcretion）肾小球滤过；肾小管重吸收；3.肾小管分泌；粪便排泄（BiliaryExcretion）

各种外源化学物在胃肠道中吸收后，随同血液通过门静脉系统进入肝脏，在肝脏将进行生转化，所形成的代谢物质连同一部分未经转化的母体化合物，可进入血液并随同血液流向全身组织细胞；也可被肝细胞直接排入胆汁，混入粪便后，排出体外。肝、胆排泄（BiliaryExcretion）

外源化合物随胆汁进入小肠后，有两条去路：一部分随同胆汁混入粪便直接排入体外；另有一部分在肠道中重新被吸收，经门静脉系统返回肝脏，再随同胆汁排泄，形成肝肠循环**（enterohepaticcirvulation）。胆固醇结合胆汁酸（合成0.4~0.6g/d代谢池3~5g/d）

肝肠循环的作用：使外源化学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长。经肺排泄（Exhalation）

经呼吸道吸入的，在体内不能被代谢的气态外源化学物和经其他途径吸收的挥发性外源化学物都会经肺排到肺泡腔内随呼气排泄。其它排泄途径（OtherRoutesExcretion）

外来化合物还可经其它途径排出体外。例如经胃肠道排泄、随同汗液和唾液排泄，随同乳汁排泄。外源化学物在体内的动态过程外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]第二节化学毒物在体内的生物转化一、生物转化（biotransformation)

指化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。也称为代谢转化。

对于判定其对机体的影响有重要作用。探求外源化合物活性基因、活性分子的重要规律，为防治其对机体损伤有重要意义。探求其损伤机制，作用的靶器官、靶组织、靶细胞乃至靶分子。为中毒诊断，损伤程度判断，治疗效果评价提供有意义的生物学材料。生物转化的毒理学意义化学物（毒性）中间产物（低毒性或无毒性）产物（无毒性）代谢解毒代谢活化化学物（无毒性）活性中间产物（毒性）产物（无/有毒性）毒物代谢酶特征：广泛的底物特异性多态性立体选择性二、生物转化酶毒物代谢酶的分布：肝肝外组织：皮肤、肺、肾、脾、胰腺细胞内分布：内质网（微粒体）；胞浆核、线粒体、溶酶体少。转化能力器官细胞强肝脏实质细胞（肝细胞）肺脏Clara细胞、型上皮细胞中等肾脏近曲小管细胞小肠粘膜内层细胞皮肤上皮细胞弱睾丸输精管与支持细胞生物转化的主要器官和细胞Ⅰ相反应：氧化、还原、水解；使毒物分子暴露或增加功能基团，水溶性↑，成为Ⅱ相反应的底物。

Ⅱ相反应：结合；与内源性物质结合生成易于从机体内排泄的结合产物。三、生物转化反应类型（一）Ⅰ相反应

1.氧化反应化学毒物代谢得第一步反应，反应部位以微粒体内氧化为主。微粒体（microsome）是组织细胞经匀浆和差速离心后，由内质网形成的囊泡和碎片，而非独立的细胞器。

（1）细胞色素P-450酶系：又称微粒体混合功能氧化酶（MFO），是氧化过程中最重要的酶系。

血红素蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P450还原酶）磷脂类

组成**：功能：催化体内的氧化反应。特点：

需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原成H2O，另一个则掺入底物，与其结合，还需要NADPH提供电子。

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O

类型：脂肪族和芳香族羟化双键的环氧化杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化

杂原子（O-、S-、N-）脱烷基氧化基团转移脂裂解脱氢（2）黄素加单氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)（3）微粒体外的氧化反应①醇脱氢酶(ADH)②乙醛脱氢酶(ALDH)③钼水解酶④单胺氧化酶、二胺氧化酶⑤共氧化反应（二）还原反应参与还原反应(reduction)的酶主要是细胞色素P450和黄素蛋白酶某些金属（如五价砷）、醛、酮、二硫化物、N-氧化物、亚砜、烯烃、卤代烃和含有硝基、偶氮基和羰基的化学毒物易发生还原反应。所需的电子或氢由NADH或NADPH供给。

硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤反应

（三）水解反应酶包括：脂酶、酰胺酶、肽酶和环氧化物水化酶血浆、肝、肾等组织中含有许多水解酶。脂酶催化脂类生成醇和酸；酰胺酶催化酰胺生成酸和胺；肽酶水解氨基酸环氧化物水化酶使环氧化物加水成二氢二醇。

二、Ⅱ相反应毒物原有的功能基团或由Ⅰ相反应引入的功能基团与内源性辅因子进行化学结合的反应。

内源性辅助因子需要经生物合成来提供葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用氨基酸结合甲基化作用谷胱甘肽结合结合酶结合基团的来源底物功能基团酶定位UPD-葡糖醛酸基转移酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UPD-GA）OH、COOH、NH2、SH、C-C微粒体磺基转移酶3-磷酸腺苷-5`-磷酰硫酸（PAPS）NH2、OH胞液乙酰基转移酶乙酰辅酶ANH2、SO2NH2、OH线粒体、胞液甲基转移酶S-腺苷蛋氨酸OH、NH2、SH胞液酰基转移酶甘氨酸COOH线粒体