细胞离子通道与信号传导

细胞离子通道与信号 离子通道蛋可以控制离跨 的膜内在蛋白细胞信所以信息是新知识和新内容。2）信息是能使认识某一事物的未知性或不确定性减少的有用知识。3）信息可以产生，也可以 及处理。4）信息是可以量度的，信息量有多少的差别。信号是信息的载体，它是物理性和化学化学细胞内通讯的信号分子：环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（cGMP）Ca2+、三磷酸肌醇（IP3）、二脂酰甘油（DG）、一氧化氮（NO）细胞外信号通讯通常包括六个1、合成23、信号分 到靶细胞4、通6、信号的消除受体及跨膜信号转）2细胞表面受细胞表面分类受G蛋白耦联受体：肾上腺素受体、多巴胺受体、视紫酪氨酸激酶受体：多数生长因子受体(如FEGF，PDGF，NGF，SCF，HGF等生长因子的受体)。除胰岛素受体外，细胞因子受体：离子通道受体：ACH受体、5-HT受体其它：TGF受体、Hh受体、Wnt受体、Notch引起特异的蛋白质活性或功能的由于转录因子的修饰而引起的细胞新生的特异蛋白质数细胞内胞浆受 作用，甾体类激素诱导 活化分为两个阶段 细胞核内核内受体：雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素胞浆受体：糖皮配体与受体结核受体介导的信号转Nuclearreceptor-mediatedsignal信息分子与核受体结合启动 转录的过程40090070-80Cys具DNA（C（E）N（A/B）；A/B结E即靶 。细胞内受体与甾类激素作用示意配体与受体结合特同一配体可能有两种或两种以上的不同受配体与受体结合的饱和受体数目比较恒定；配体数量相对变化离子通道型受共同特点2、、、等5个亚单位构成。每一个亚单位包含配体（非电压）依赖性复合电压依赖性复合具有酶活性的受的跨膜结构区。G蛋白偶联型受G7个20-251-2，3-4，5-63，4-5，6-7N30-50C当配体与β肾上腺素受体、毒蕈碱型乙酰胆碱受（mAchR）(Rh)G（cAMP）、（cGMP）、（IP3）、（DG）G蛋白偶联型受体示G蛋白偶联型受体示

Bindingof -S- Locationof

跨膜信号转细胞外信息分子与膜受体结合，将信息传胞外信号被质膜上的特异性受体蛋白识别，受体被活通过胞内信号转导物（蛋白激酶，第二信信号导致效应物蛋白的活化 细胞应（如激活核内转录因子，调 表达）配体与受体重点内容

重点内容RAS-RAF-MEK-G蛋白介导的信号（Gprotein-mediatedsignalG-蛋白(G-protein)是一种可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质。由α、β和γ组成的异三聚体，β和γ作为一个功能单位G-蛋白介导的信号转导的机制：GGα亚基可分为Gs、Go、Gi、Gq和Gt等，其活脂酶C、磷脂酶A2GGGG小分子G蛋GG-蛋白亚Three

4bindsG-蛋白偶联型受体示信号传受

G蛋白活性的G 效应蛋 效应蛋白

GG蛋白失GTP酶水解环腺苷酸（cAMP环腺磷酸化酶激一氧环鸟苷乙酰胆内皮精氨 瓜氨（cGMPcGMP-蛋白激酶途鸟苷酸环化酶GC的激活间接地依靠HR

cGMP cGMP-依赖性蛋白激蛋白激酶（一个cGMP结合位点效应蛋白磷酸NO作用机理：肌肉细胞中激活GC→蛋白激酶磷脂酰

PI,DG,磷脂酰肌醇-4,5-双磷H+

PI

磷脂酶水OH磷脂酶水 二脂酰甘油 三磷酸肌醇

OH NSignaltransduction CPPArrPPArrSRCSignaltransduction GGefectorsCefectorsgenermechanisrrlPPPPArrSRCSignaltransduction GGpPSgenermechani

IefectorsCefectorsPPPPArrSRCSignaltransduction pP

GGpPefectorsMefectorsgenermechani

ICPPPPArrSRCSignaltransduction GG

TpP

pPefectorsMefectorsgenermechani

ICPPPPPArrSRC

SignaltransductionNa+/H+G GTpP

pPefectorsefectorsMgenermechani

ICPPPPPArrSRC

SignaltransductionNa+/H+G GTpP

pPMgenermechani

ICPefectorsCefectorsPPPPArrSRC

SignaltransductionNa+/H+G GTpP

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ICPefectorsCefectors

PPPPArrSRC

NP

SignaltransductionNa+/H+pP

GG?

pP

TMgenermechani

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NP

SignaltransductionNa+/H+pP

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pP

TMgenermechani

ICPefectorsCefectorsar

EF-钙调节蛋白（信号转导过程中的蛋白丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶(Ser／Thr是一大类特异地催化蛋白质的丝氨酸和苏氨酸 酪氨酸蛋白激酶（Tyrosineprotein

蛋白质酪氨酸磷酸化在细胞生长，分化和转化的调节中起重要作用蛋白激酶和蛋白磷酸蛋白质可逆磷酸化的调节在信号转导过程中蛋白激酶(Proteinkinase，PK)催化蛋白质的含羟基氨基酸(丝、)的侧链羟基形成磷蛋白质磷酸酯酶(ProteinphosphatasePPase)催化磷酸蛋白的磷酸酯键水解而去磷酸化细胞内任何一种蛋白质的磷酸化状态都由蛋白激酶和蛋白磷酸酯酶的两种相反酶活性之间的平衡决定。Ser／ThrCaM-PK——钙调蛋白依赖性蛋白激PKG——cGMPDNA-PK——DNAMAPK——丝裂原激活的蛋白激肾上腺素调节糖原分解。） 表达的调节作用cAMP应答元件 调控区PKA的催化亚基进入细胞后使CERB特定的磷酸化，形成同源二聚体，结合DNA，激活转录对代谢的调节作 表达的调节作expressionofimmediate-earlygene晚期反应酪氨酸激1、经典的Src激三个基本结构域：从C-端至N--端依次为SH1、SH3（SHSrchomolog）c 癌 l，y，，同。2、JAK嫩JAK（Januskinase）激酶 包括Jakl，Jak2，蛋白磷酸酯酶对磷酸化的1、丝氨酸／苏氨酸蛋白磷酸主要成员：PPl，PP2A，PP2B，PP2C2、酪氨酸蛋白磷酸酯酶JAK(justanotherkinase,Janusproteintyrosine-STAT(signaltransducerandactivatorofFNOCSF-Ls 酪氨酸蛋白激酶TPK(TPK-Ras-胰岛素、表皮生长因子、某些原 非受体型TPK，胞浆配体与单跨膜螺旋受体结非催化型受体的酪氨酸残基被非受体型TPK磷酸化RAS-RAF-MEK-LigandbindsreceptorRAS-RAF-MEK-LigandbindsreceptorAutophosphorylationon RAS-RAF-MEK-LigandbindsreceptorAutophosphorylationon GRB2(aSH2-andcontainingprotein)bindstothe receptorphosphotyrosinemotifY-V/L-N-Xviaits

PPRAS-RAF-MEK-LigandbindsreceptorAutophosphorylationon GRB2(aSH2-andcontainingprotein)bindstothe receptorphosphotyrosinemotifY-V/L-N-XviaitsTheSH3ofGRB2bindsconstitutivelytotheproline-richsequenceintheC-terminusofSOS(aguaninenucleotideexchangefactorforRAS).

PPRAS-RAF-MEK-24kDaadaptorOnlycontainsanbetween

RAS-RAF-MEK-TheSH2ofGRB2bindstophosphotyrosineinanumberofreceptorPTK:forEGF,PDGF,colony-stimulatingfactor-1(CSF-1),stemcellfactor(SCF);allleadtotheactivationofRASpathway.i.e.GRB2functionsasapointofconvergenceforRas-activatedsignaling

RecruitmentofSOStothecloseproximityofRASintheRAS-RAF-MEK-180kDaguaninenucleotideexchangefactorforRAS;stimulatetheformationofactiveGTP-boundRAS.SOSbelongstotheDBLfamilyofoncogenes(14 MostoftheseactivatetheRHOfamilyofGTP-bindingproteinsinvolvedincytoskeletal SOSisoneofthefewknownmemberofthefamilyforRAS.

RAS-RAF-MEK- esactivatedbyexchangingGDPforGTP

RAS-RAF-MEK-21kDaGTPaseAspecialcaseofGproteinGTP-boundform:activeGDP-boundform:inactive.Originallyidentifiedasoncogenesinseveral es,andareactivatedinavarietyofhumantumors.

RAS-RAF-MEK-OncogenicformsofRASoftenhavepointmutationsthatlockRASintheactiveGTP-boundform.Evidence:Cellswereinducedtoproliferateby+PDGFandMicroinjectionofanti-RASantibodiesintothecellsblockedthecellproliferation.MicroinjectionofaconstitutivelyactivemutantofRAScausedcellstoproliferateintheabsenceofPDGFandEGF.

RAS-RAF-MEK-PTheRAS-GTP ctswiththeN-terminalregulatoryregionoftheRAF(serine/threonineproteinkinase),hencerecruitingRAFtothemembrane

P

RAS-RAF-MEK-RAFisaserine/threonineproteinkinaseRAFisaMAPKkinasekinase(MAPKKK).Cantransformcellswhenconstitutivelyactiveorwhenoverexpressed.

RAS-RAF-MEK-The14-3-3familyofscaffoldproteinsin constitutivelywithRAFviathephosphorylatedSer621inRAFBoth14-3-3andRASmayberequiredforactivationof

P

RAS-RAF-MEK-PRASrecruitsRAFtothemembrane.MembranetargetingofRAFisnecessarytofullyactivateRAF.(ExpressionofmutantRAFthatcannotbindRASnostimulationofcellproliferationbyaconstitutivelyactiveRAS).

P

RAS-RAF-MEK-PActivationof(mostlikelybyphosphorylationofRAFandbindingtothescaffoldprotein14-3-3)

P

14-3-14-3-RAS-RAF-MEK-PPActivatedRAFinturnactivatesMEK(alsocalledMAPKkinase)byphosphorylationontwoconservedserineresiduesinMEK.

PP

14-3-14-3- RAS-RAF-MEK-PPActivatedRAFinturnactivatesMEK(alsocalledMAPKkinase)byphosphorylationontwoconservedserineresiduesinMEK.

PP

14-3-14-3- RAS-RAF-MEK-AlsocalledMAPKkinasePhosphorylatedonSer218andSer222byactivatedMutationofMEKthatleadstoconstitutiveactivity(by cingthetwoSerwithglutamicacidsorasparticacids-bymimic activation,mitogenicity,andcellular

14-3-14-3- RAS-RAF-MEK-

14-3-14-3- ActivatedMEKactivatesMAPKserine/threonineproteinkinase)byphosphorylationofconservedthreonineandtyrosineresidues.

RAS-RAF-MEK-

14-3-14-3- ActivatedMEKactivatesMAPKserine/threonineproteinkinase)byphosphorylationofconservedthreonineandtyrosineresidues.

RAS-RAF-MEK-FiveisoformsofERKhavebeenidentified,butERK1

14-3-14-3- andERK2havebeen

RAS-RAF-MEK-MAPKactivationisbiphasic:atransientpeakwithin5-10min,andasustainedpeaklastingseveralhours.Thedifferentactivationkinetics

14-3-14-3- cellularresponse(EGFinducesonlythetransientresponseandstimulatecellgrowth;butNGF(nervegrowthfactor)inducesthesustainedresponseandstimulatedifferentiation).

RAS-RAF-MEK-

14-3-14-3- InactivationofMAPKisachievedbyseveralphosphatases:theserine/threoninephosphatase

RAS-RAF-MEK-ActivatedMAPKphosphorylatesanumberofsubstratesinthecyto

14-3-14-3-

RAS-RAF-MEK-ActivatedMAPKanumberofsubstratesinthe italsotranslocatedintothe nucleus(withinmin)whereitphosphorylatesnucleartranscription

PP

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PP

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RAS-RAF-MEK-ActivatedMAPKanumberofsubstratesinthe italsotranslocatedintothe nucleus(withinminutes)whereitphosphorylatesnucleartranscription

PP

14-3-14-3- Transcriptionofgenesimportantforcellproliferation.

RAS-RAF-MEK-

14-3-14-3-

Rac1/Cdc42 受体异常与疾受体病(receptordisease)：因受体的数量、结构或功能丧失性改变(loss-of-functional 受体下调(downregulation)：受体数量减少。(desensitization)功能增强性改变(gain-of-functional 受体上调(upregulation)：受体数量增加。(hypersensitivity)遗传性受体(Geneticdisordersof性高胆固familialhypercholesterolaemiaFH),因编码LDL受体的突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊性肾性尿崩症(familialnephrogenicdiabetesinsip