硝酸酯类药物

硝酸酯类药物themegalleryCompanyLogo1846年：意大利的化学家AscanioSobrero首先合成NTG1867年：瑞典的化学家和实业家AlfredNobel建立自己的化工厂1867年：爱丁堡的T.LanderBrunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛作用（LancetJuly27,1867）1879年：伦敦的WilliamMurrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（LancetJan128,1879）1947年：第一个ISDN在瑞典上市1978年：第一个5-ISMN”elantan”long上市1987年：才发觉此类药物是通过释放NO来介导药理学作用硝酸酯类药物的历史themegalleryCompanyLogo硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO（内源性）NO受体鸟苷酸环化酶GTPcGMP与巯基-SH结合血管平滑肌细胞内Ca2+↓内皮细胞亚硝基硫醇（外源性）血管平滑肌细胞谷胱甘肽转移酶的催化↑抑制Ca2+内流削减细胞内Ca2+释放增加细胞内Ca2+排出themegalleryCompanyLogo硝酸酯血液动力学效应平滑肌细胞舒张扩张血管降低前负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛抑制心脏输出阻力PCP/PAP心室舒张末压舒张张力冠脉血流心输出量静脉扩张静脉容量血管小动脉扩张外周阻力血管冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2

消耗O2

供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressureO2供应PCP=PulmonarycapillarypressurePAP=PulmonaryarterialpressurethemegalleryCompanyLogo大中小容量血管扩张：-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的确定因素）-心肌前负荷下降心肌氧需求量剂量依靠性的血管舒张效应冠脉输送血管扩张：-有利于血液向缺血区的流淌，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避开“窃血”现象血液重分布—改善缺血区灌注阻力小动脉扩张

:

-心脏后负荷下降

-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应

-反射性心动过速和心肌收缩力增加

-增加氧耗量 系统收缩压局部血管阻力themegalleryCompanyLogo静脉(容量血管)动脉(传导血管)小动脉(阻力血管)基线硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉大剂量扩张动脉硝酸酯剂量—效应关系themegalleryCompanyLogo硝酸酯类药物的分类及代表硝酸甘油（Nitroglycerin,NTG）二硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate,ISDN）：消伤心，异舒吉（注射液）单硝酸异山梨酯（Isosorbidemononitrate,ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效伤心治、德脉宁、异乐定戊四硝酯（pentaerythrityltetranitrate,PET）：已很少应用themegalleryCompanyLogoOO-NO2OO2N-OOO-NO2OH-OOO-HOO2N-OIsosorbidedinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitratet1/2=5ht1/2=2h二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢CH2-O-NO2CH-O-NO2CH2-O-NO2GTNthemegalleryCompanyLogo硝

酸

甘

油二

硝

酸

异

山

梨

酯5－

单

硝起效时间1-3mins.l.1-5mins.l.15-30minoral.10-15minoral消

除半

衰

期2-4

min30－40

min4－5

h

首

过

代

谢强有无生物利用度＜1％oral20－30％oral100％oral100％i.v.40—60％s.l.活

性

代

谢

产

物无2-ISMN，5-ISMN无剂型舌下、贴膜、静脉、外用膏口服（速释）舌下、静脉喷雾剂口服缓释代表药物的药代动力学特点比较themegalleryCompanyLogo

硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位

-急性冠脉综合征（ACS）

-稳定性心绞痛themegalleryCompanyLogo临床治疗的着眼点

Immediategoal:急性期治疗

Longer-termgoal:长期治疗themegalleryCompanyLogoAHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物的在急诊治疗时的I类举荐：-进行性缺血：舌下含服NTG:0.5mg0.5mg0.5mg然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚氯乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应

5min5minthemegalleryCompanyLogoAHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的留意事项：-若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则渐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消逝达12-24小时，即应渐渐削减静脉剂量，并向口服药过渡

themegalleryCompanyLogoAHA/ACC的ACS治疗指南急性期硝酸酯药物应用的留意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；

-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药

-若缺血症状或体征消逝，持续静脉运用NTG是不正确的；-若在连续运用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可复原药物反应；症状限制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期-对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的口服药

AHA/ACCGuidelinesthemegalleryCompanyLogoAHA/ACC的ACS治疗指南急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗硝酸酯药物在住院治疗中的举荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，运用硝酸酯仍可能获益，只是或许获益幅度较小,在目前实践中难于确定（II-b）-SBP<90mmHg、右室梗死者不宜运用硝酸酯(III-C)themegalleryCompanyLogoAHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物举荐-无禁忌症运用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的全部CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，运用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)--阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯限制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C)themegalleryCompanyLogo硝酸酯类的副作用-增加交感惊惶度-引起反射性心动过速-受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量舒张末期压力和室壁张力-心肌需氧量增加

-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗-受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和themegalleryCompanyLogo慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南

(2006ESC/中华心血管分会2007)

运用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)运用β-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受β-受体阻滞剂或β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满足时，可运用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物当β-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满足时，联合运用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B)themegalleryCompanyLogo硝酸酯类临床应用中的主要问题不良反应耐药性反跳现象themegalleryCompanyLogo

不良反应硝酸酯类药物头痛头晕低血压心率加快恶心themegalleryCompanyLogo1.搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可减轻；------颅高压不宜用2.低血压：与血管扩张有关，小剂量起先；坐/卧位用药，偶有昏厥，平卧、下肢抬高；------血容量不足不宜用3.心率加快：血管扩张后反射性心率↑；削减剂量或加用β阻滞剂可减轻；------血容量不足，低血压不宜用不良反应及合理用药themegalleryCompanyLogo表现：原用剂量不能限制发作,须要增加剂量才能获得同样的治疗效应或随时间对于固定剂量的治疗反应减低.多见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服、软膏较少发生。

耐药性themegalleryCompanyLogo硝酸盐耐药性机制假说1、血容量扩张学说:长期→容量↑→抵消前负荷降低，但运用利尿剂无效2、—SH基耗竭学说:细胞内胱氨酸释放SH→环鸟甘酶→NO↑，但NO氧化SH。3、神经激素激活学说:RAAS系统反向调整4、自由基氧化NO:其中血管惊惶素Ⅱ是重要的氧自由基生产者.5、低亲和力和高亲和力硝酸盐受体：高敏感受体↓(很多临床支持调高剂量仍旧有效).themegalleryCompanyLogo●尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍须要增加。●病人一再恳求用效果好的或药力更强的硝酸酯治疗。●运