格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊

格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊GtycopyrroniumBromidePowderforInhalation,HardCapsules【成份】活性成份：格隆溴铵。化学名称溴化3-羟基-1,1-二甲基毗咯烷基-a-环戊基扁胶囊壳，黑色印刷油墨。【性状】本品为供吸入用的硬胶囊，内容物为白色或类白色粉末。【适应症】本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括慢性支气管炎和肺气肿)患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状。【规格】50g(以C19H28NO3计)每粒胶囊含格隆溴铵(C19H28BrNO3)63凹,相当于格隆铵19 28 3(C19H28NO3)50旧。【用法用量】用法本品仅用于经口吸入给药。胶囊只能采用随附的比斯海乐?药粉吸入器给药。本胶囊不得口服。应该指导患者正确地使用本品。若患者呼吸症状没有改善，应要求患者咨询有资质的医护人员，确认已采用正确的使用方式吸入药物，如有需要，再次培训患者使用药粉吸入器。应提醒患者必须吸入本品药物胶囊，而不是吞咽胶囊。请参见本说明书“药粉吸入器安装和使用说明”用药前阅读本说明书。用量：推荐剂量为每日一次，每次吸入一粒胶囊的药物，采用比斯海乐?药粉吸入器给药。推荐在每日相同的时间吸入本品。如果漏吸了某剂药物，请尽快于当日补吸本次药物，下一剂药物请于次日通常时间使用，不可在同一天用药两次。如果患者吸入过多的药物或者意外口服胶囊，应该寻求医疗帮助。特殊人群肾功能损害：轻至中度肾损害患者可按推荐剂量使用本品。重度肾损害或需要透析的终末期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品（参见【注意事项】和【药代动力学研究】）。肝功能损害：本品主要经肾脏排泄，因此，预期在肝损害患者中没有明显的暴露量增加。尚未在肝损害患者中进行研究。【不良反应】安全性总结：最常见抗胆碱能不良反应是口干（2.4%）。所报告的大多数口干疑似与本品有关，且大多数为轻度，没有重度。安全性特征还包括与抗胆碱能效应相关的其他症状，包括偶见的尿潴留表现。也观察到胃肠道效应（包括胃肠炎和消化不良）。与局部耐受性相关的不良反应包括咽部刺激、鼻咽炎、鼻炎和鼻窦炎。不良反应列表总结：汇总了2项关键III期临床研究（为期6个月和12个月）中前6个月报告的不良反应，并按照MedDRA系统器官分类进行列表总结（表1）。每个系统器官分类中，按照发生频率排列不良反应，最常见的反应列为首位。在每个相同频率组内，按照严重程度递减总结不良反应。另外，每个不良反应的相应频率分类依照如下规定：十分常见（三1/10）；常见（三1/100至＜1/10）；偶见（三1/1,000至＜1/100）；罕见（三1/10,000至＜1/1,000）；十分罕见（＜1/10,000）；未知（根据已有数据，无法估计）。【禁忌】对活性成份、乳糖或者任何其他辅料有过敏反应者禁用。【注意事项】不能作急救用药:本品是每日一次给药的长期维持治疗，不适用于支气管痉挛急性发作的初始治疗（即急救治疗）。超敏反应：已有本品给药后发生速发型超敏反应的报告。如果发生了提示超敏反应的体征，尤其是血管性水肿（包括呼吸或吞咽困难、舌、唇和面部肿胀）、荨麻疹或皮疹，应该立即停用本品，并开始替代治疗。矛盾性支气管痉挛：在本品的临床研究中没有观察到矛盾性支气管痉挛。但在应用其他的吸入给药治疗中曾观察到矛盾性支气管痉挛，并且可能危及生命。如果发生这样的事件，应该立即停用本品，并开始替代治疗。抗胆碱能效应：与其他抗胆碱能药物相似，窄角型青光眼或尿潴留患者应该谨慎使用本品。应告知患者有关急性窄角型青光眼的体征和症状，并告知患者一旦出现任何这些体征或症状，要停用本品，并立即联系医生。重度肾功能损害的患者在轻度和中度肾损害受试者中观察到平均全身总暴露量（AUCIast）中度增加至1.4倍，在重度肾损害和终末期肾病患者中增加至2.2倍。在重度肾功能损害患者中（估计肾小球滤过率低于30mL/min/1.73m2）,包括需要透析的终末期肾病患者，只有在预期受益超过潜在风险时才能应用本品（参见【药代动力学】）。应该密切监测这些患者的潜在不良反应。有心血管病史的患者：在临床研究中排除了不稳定性缺血性心脏病、左心室衰竭、有心肌梗死病史、心律失常（除了慢性稳定性房颤））有长QT综合征病史或QTc延长的患者（Fridericia方法，男性＞450ms或女性＞470ms）,因此在这些患者中的经验有限。本品应该谨慎应用于这些患者。【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力妇女：对于有生育能力妇女使用本品没有特殊建议。妊娠：尚无妊娠妇女应用本品的数据。动物研究未提示有关生殖毒性的直接或间接的有害效应（参见【药理毒理】）。只有在患者预期获益超过对胎儿的潜在风险时才可在妊娠期间应用本品。哺乳：尚不清楚格隆铵是否可分泌至人乳汁中。但格隆铵（包括其代谢产物）可分泌至哺乳大鼠乳汁中。只有在患者预期获益超过对婴儿的任何潜在风险时，才可考虑哺乳妇女应用本品。（参见【药理毒理】）生育力：动物生殖研究和其他数据均未观察到对雌、雄性动物生育力的影响。【儿童用药】在慢性阻塞性肺疾病（COPD）适应症方面，尚无本品在儿科人群（18岁以下）中的相关应用。【老年患者用药】老年患者（75岁及以上）可按推荐剂量使用本品（参见【不良反应】）。【药物过量】高剂量的格隆铵可能引起抗胆碱能体征和症状，需对症治疗。本品口服生物利用度低（约5%），意外口服引起急性中毒可能性较低。健康志愿者静脉给予格隆溴铵150微克（相当于格隆铵120微克）后耐受性良好，此时其血浆峰浓度和总全身暴露量分别比应用本品推荐剂量（50微克每日一次）稳态时峰浓度和总暴露量高约50倍和6倍【临床试验】川期临床开发项目中包括了两项全球关键川期临床研究：一项是为期6个月的安慰剂对照研究，另一项是为期12个月的安慰剂和阳性对照研究（阳性对照为开放标签噻托溴铵18微克，每日一次），两项研究的受试者均为临床诊断的中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。中国注册研究受试者也是中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者，该研究中国患者的数据也在本章节列出。对肺功能的效应：在多项临床研究中，本品50微克每日一次可产生持续性地具有统计学显著性意义的肺功能改善［第一秒钟用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、深吸气量（IC）］。在川期研究中首次给药后5分钟内可观察到支气管扩张效应,且可维持整个24小时治疗间期。在6个月和12个月临床研究中支气管扩张效应不会随时间的延长而减弱。效应幅度基于基线气流受限的可逆性程度（通过短效毒蕈碱拮抗剂支气管扩张剂检测、：基线可逆性程度（<5%、最低的患者的支气管扩张效应通常较基线可逆性程度较高的患者（三5%、差。在12周时（主要终点、，与安慰剂相比，本品可使基线可逆性程度最低的患者（<5%、的FEV1谷值改善72mL,而使基线可逆性程度较高的患者（三5%）改善113mL（p<0.05）。在6个月研究中，与安慰剂相比，本品可使首剂后5分钟FEV1改善93mL，给药后15分钟改善144mL俩组p<0.001）。在12个月研究中，给药后5分钟改善87mL，给药后15分钟改善143mL俩组p<0.001）。在12个月研究中与噻托溴铵相比较，应用本品第一天和26周时的给药后前4小时，都可产生具有显著性意义的FEV1改善，在12周和52周的给药后前4小时FEV1在数值上高于噻托溴铵组。首次给药与治疗1年后，给药间期结束时（给药后24小时、的FEV1值相似。与安慰剂相比较，在6个月研究中应用本品治疗12周（主要终点、可使FEV1谷值改善108mL，在12个月研究中可改善97mL（均为p<0.001）。在12个月研究中噻托溴铵较安慰剂改善83mL（p<0.001）<在中国注册研究中，中国COPD人群应用本品治疗12周的FEV1谷值比安慰剂组显著改善138mL（p<0.001、。症状结果：在全球COPD人群和中国COPD人群中，本品50微克每日一次给药可显著减轻呼吸困难［采用变化期呼吸困难指数（TDI、进行评估］。在6个月和12个月关键研究汇总分析中，应用本品治疗26周TDI评分具有1分或1分以上改善的患者百分比显著高于安慰剂组（分别为58.4%和46.4%,p<0.001）。在噻托溴铵治疗组患者中观察到相似的改变，53.4%的患者具有1分或1分以上的改善（与安慰剂相比较，p=0.009）。在中国注册研究中，应用本品治疗26周TDI评分具有1分或以上改善的中国COPD患者百分比显著高于安慰剂组（分别为79.4%和58.7%，p<0.001）。在全球COPD人群和中国COPD人群中，本品每日一次给药也显著改善采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估的健康相关生活质量。6个月和12个月关键研究的汇总分析发现，应用本品治疗26周SGRQ评分有4分或以上改善的患者百分比显著高于安慰剂组（分别57.8%和47.6%，p<0.001））应用噻托溴铵治疗时SGRQ评分有4分或以上改善的患者比例为61.0%（与安慰剂相比较，p=0.004）。在中国注册研究中，中国COPD患者本品组与安慰剂组第26周SGRQ评分的平均治疗差异具有临床意义（-4.57，支持本品更优，p=0.002）。COPD急性加重减少：在6个月和12个月关键研究中收集了COPD急性加重数据。这两项研究中发生中度或重度急性加重（定义为需要全身糖皮质激素和/或抗生素或住院治疗）的患者百分比都有降低。6个月研究中本品治疗组发生中度或重度急性加重的患者百分比为17.5%、安慰剂组为24.2%（风险比：0.69,p=0.023）；12个月研究中本品治疗组发生中度或重度急性加重的患者百分比为32.8%、安慰剂组为40.2%（风险比：0.66,p=0.001）o6个月和12个月研究的治疗前6个月汇总分析显示，与安慰剂相比较，本品给药可显著延长至首次中度或重度急性加重的时间，降低中度或重度COPD急性加重的发生率（0.53加重/年对比0.77加重/年,p<0.001））汇总分析还显示本品治疗组中需要住院治疗急性加重患者少于安慰剂组（1.7%对比4.2%,p=0.003）。其他效应：在6个月和12个月研究中，与安慰剂相比较，本品每日一次给药可显著减少急救药物（沙丁胺醇）的用量，26周中每日减少0.46喷（p=0.005），整个52周每日减少0.37喷（p=0.039）。在一项3周研究中通过次极量（80%）踏车运动试验评估运动耐量（次极量运动耐受试验）。本品于上午给药，自首次给药后可降低动态过度充气，并维持改善运动持续时间。在治疗第一天与安慰剂相比较，运动后深吸气量改善230mL，运动耐受时间增加43秒（增加10%）。治疗3周后本品深吸气量改善与首日（200mL。相似，但与安慰剂相比较，运动耐受时间增加89秒（增加21%）。采用Borg量表测定发现本品可减轻运动时的呼吸困难和腿部不适。采用TDI评估发现本品也可减轻静息时的呼吸困难。次要药效学效应：在COPD患者中，本品给药剂量高达200微克时没有观察到平均心率或QT间期的改变。在73名健康志愿者完整QT研究中，与安慰剂相比较，单次吸入给药格隆铵400微克（是治疗剂量的8倍）没有延长QTc间期，心率稍有减慢（最大效^-5.9bpm；24小时平均效应-2.8bpm）。在年轻健康受试者中研究了静脉给予格隆溴铵150微克（相当于格隆铵120微克）对心率和QTc间期的效应。其最高血药浓度（Cmax）是吸入给药格隆铵50微克稳态水平的50倍，没有引起心动过速或QTc延长。在年轻健康受试者中观察到轻微心率减慢（与安慰剂相比较，24小时平均差异-2bpm）,此为已知的年轻健康受试者中抗胆碱能化合物低暴露量的类效应。【药理毒理】药理作用：格隆铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA）,对人体乙酰胆碱能M3受体的选择性高于M2受体4倍，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。毒理研究重复给药毒性：大鼠连续26周吸入给予格隆铵0.07、0.54、3.98mg/kg/d,可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后，喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变，认为是适应性反应。本试验未观察到不良反应的剂量（NOAEL）为0.07mg/kg/d,按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50旧下AUC的30倍。Beagle犬连续39周吸入给予格隆铵，可见一过性心动过速、与药理作用相关的唾液腺、泪腺、哈氏腺和咽喉部分泌减少。NOAEL为0.020mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量50旧下AUC的10倍。遗传毒性：格隆铵Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠连续皮下注射给予格隆铵1.5mg/kg/d可导致雄性和雌性生育力损伤，可见着床数和活胎数减少。在0.5mg/kg/d剂量下未见明显生殖毒性，按暴露量计算，相当于人临床日推荐剂量50|jg下AUC的约162倍。妊娠大鼠吸入给予格隆铵0.09、0.54、3.05mg/kg/d,3.05mg/kg/d剂量下动物体重、体重增加和摄食量明显减少。本试验母体NOAEL为0.54mg/kg/d,3个剂量下均未见胚胎致死性、胚胎毒性或致畸性。妊娠兔吸入给予格隆铵0.40、1.30s3.50mg/kg/d,在三1.3mg/kg/d的剂量水平，可见母体体重和摄食量减少，未见胚胎致死性、胚胎毒性或者致畸性。格隆铵及其代谢产物可泌入大鼠乳汁，乳汁中浓度约为母体血药浓度的10倍致癌性：在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，按暴露量计算，格隆铵在高于人临床日推荐剂量50|jg下AUC的约53倍和75倍的剂量下未见明显致癌性。【药代动力学】吸收：品经比斯海乐?吸入给药后可快速吸收，给药5分钟后达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为40%。吸入后全身暴露量约90%由肺部吸收，10%由胃肠道吸收。在COPD患者中，本品持续给药1周内达药代动力学稳态。本品50微克每日给药一次，平均稳态血浆峰浓度和谷浓度分别为166pg/mL和8pg/mL。格隆铵稳态暴露量（24小时给药间隔的AUC）比首次给药后高1.4至1.7倍。分布：脉给药后，格隆铵稳态分布容积为83升，终末期分布容积为376升。吸入给药后的终末期表观分布容积增大约20倍，表明吸入给药后的清除相当缓慢。在1〜10ng/mL浓度范围内，体外格隆铵的人血浆蛋白结合率为38%~41%。生物转化：外代谢研究表明，格隆铵在动物与人体的代谢途径一致。可检测到由羟基化反应产生的不同的单羟基和双羟基代谢产物，和直接水解反应产生的羧酸衍生物（M9）。在体内，M9是由经口吸入给药后的吞咽剂量部分生成的。在重复吸入给药后尿液中可检测到格隆铵的葡糖醛酸苷和/或硫酸结合物，约占给药剂量的3%。格隆铵的氧化代谢反应由多种CYP同工酶催化。抑制或诱导格隆铵代谢不会引起活性成分全身暴露量发生有意义的变化。体外抑制研究表明，格隆铵对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5,外排转运体MDR1、MRP2或MXR,及摄取转运体OCT1或OCT2无抑制作用。体外酶诱导研究表明，格隆铵对细胞色素P450同工酶、UGT1A1、转运体MDR1和MRP2无临床意义的诱导作用。消除人体静脉给予［判标记的格隆铵后,48小时内尿液中平均放射性约占给药剂量的85%，另外胆汁中放射性占给药剂量的5%。格隆铵原形药物的肾脏清除率约占全身总清除率的60~70%，非肾清除约占30~40%。胆汁清除占非肾清除的一部分，但非肾清除率主要与代谢相关。吸入给药后格隆铵的平均肾清除率为17.4〜24.4L/h。格隆铵肾清除中部分是经肾小管主动分泌。尿液中原形药物占给药剂量达20%。格隆铵血浆浓度以多相方式降低。吸入给药后的平均终末清除半衰期（33~57小时）明显长于静脉给药（6.2小时）和口服给药（2.8小时）。清除特征提示在吸入给药后24小时及更长时间内存在持续的肺部吸收和/或转运至体循环。线性/非线性：在50~200微克剂量范围内，COPD患者中，药代动力学稳态时格隆铵的全身暴露量和总尿液排泄量呈剂量比例增加特殊人群：在COPD患者中，群体药代动力学分析数据表明体重和年龄是患者个体间全身暴露量变异的影响因素。本品50微克每日一次在所有年龄组和体重组中均为安全剂量。性别、吸烟状况和基线FEV1对全身暴露量没有明显影响。吸入