严重意识障碍患者康复过程EEG非线性特征与CRS

严重意识障碍患者康复过程EEG非^性特征与CRS-R评分

相关性分析与可视化表征郝学良;杨文伟;李景琦浏小平;李轶;赵伟杰;杨勇【摘要】研究严重意识障碍患者意识康复过程脑电非线性特征与行为学意识量表CRS-R评分之间的相关性，并将非线性特征用于脑功能的可视化表征,为建立脑电非线性特征用于评估严重意识障碍患者意识康复过程提供电生理学依据.采集严重意识障碍患者(最小意识状态(MCS)10例和植物状态(VS)8例)意识康复过程中前后两次安静状态的脑电数据，计算近似熵、样本熵、排列熵和复杂度LZC等4种脑电非线性特征,对比分析非线性特征变化与CRS-R评分变化之间的相关性，并利用脑电地形图将近似熵非线性特征进行可视化表征结果表明,MCS组和VS组CRS-R评分变化均为显著差异(P<0.01);MCS组的近似熵和复杂度LZC变化为显著差异(P<0.05),而VS组只有近似熵变化为显著差异(P<0.05);MCS组近似熵、复杂度LZC的变化与CRS-R评分变化的相关系数分别为0.851和0.693,呈显著正相关,VS组只有近似熵变化与CRS-R评分变化为显著正相关，相关系数为0.778;近似熵用于患者脑地形图可视化表征具有较好的效果.近似熵非线性特征用于评估严重意识障碍患者的意识康复过程具有一定的可行性.【期刊名称】《中国生物医学工程学报》【年(卷)，期】2015(034)002【总页数】7页(P153-159)【关键词】严重意识障碍患者;意识康复;EEG;非线性特征;CRS-R;脑电地形图【作者】郝学良;杨文伟;李景琦浏小平;李轶;赵伟杰;杨勇【作者单位】杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018；杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018;浙江省武警医院康复中心，杭州I314000；杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018；杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018；杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018；杭州电子科技大学生命信息与仪器工程学院，杭州310018【正文语种】中文【中图分类】R318严重意识障碍状态分为最小意识状态(minimallyconsciousstate,MCS)和植物状态(vegetativestate,VS)［1］。MCS状态和VS状态患者都能自发睁眼或刺激后睁眼，并都具有睡眠觉醒周期，其中MCS患者对周围或自身具有微弱但确定的认知能力，而VS状态患者缺乏这种认知能力［2］。目前临床上对意识状态和意识康复治疗效果的评判，主要依据是行为学意识量表评分。意识量表是根据患者特定的行为反应给予评分，是一种从患者行为学表现去评估意识状态的方法。目前有格拉斯哥昏迷量表(Glasgowcomascale,GCS)、改良的昏迷恢复量表(comarecoveryscale-revised,CRS-R)［3-4］等。其中，GCS包括睁眼、语言和运动3项15条指标，是目前世界上使用最广的意识障碍评定量表，但GCS睁眼等项目不利于对MCS和VS的评判［5］。CRS-R包括听觉、视觉、运动、言语反应、交流及唤醒水平等6方面，相对于GCS能更全面的表现患者的意识状态水平，能有效评估MCS和VS。由于行为意识量表评分项目较多，过程复杂，本课题研究脑电非线性特征与CRS-R评分的相关性，探讨脑电非线性特征是否可以为评估严重意识障碍患者意识康复的过程提供一定的依据。脑电信号(electroencephalogram,EEG)具有无害、成本低、信号易获取、可在床边检测等优点［6-7］。它是通过电极记录下来的脑细胞群自发性、节律性的电活动，反映了大脑组织的电活动及大脑的功能状态。通过研究脑电信号，可以了解脑活动的机制及人的认知过程，也是诊断脑疾患的重要手段。现阶段国内外将EEG应用于意识障碍状态判断方面，主要是通过提取EEG特征参数，对患者的意识状态诊断进行相关分析研究。相关的方法有：脑电信号双频指数(bispectralindex，BIS)［8］、功率谱分析［9］、P3波检测［10］、EEG熵［11］等方法，其中前3种方法都是基于脑电信号的时域或者频域信息，而EEG熵则是一种非线性动力学的方法。大脑是一个非线性的系统，脑电信号是一种典型非线性信号［12］。传统意义上的信号处理方法，包括时域和频域分析等方法都是基于线性系统理论之上的，因而分析结果会不可避免的丢失许多原始信号所带的信息。非线性动力学理论指出，大脑是一个多维的动态系统，大脑神经元的活动特性及脑电信号的表现，均体现了非线性动力学特点，人脑可以模拟成一个复杂的非线性动力学系统。目前对于非线性动力学的研究方法有很多，关联维数、熵、复杂度和李亚谱诺夫指数等，是比较常用的EEG非线性动力学特征参数。其中关联维数和李亚谱诺夫指数，对脑电序列的长度要求高，同时要求具有可靠的维数，并不适合分析短时非平稳的脑电信号。熵和复杂度近年来则成为脑电应用研究中的一个热点。同关联维数和李雅普诺夫指数相比，熵和复杂度具有计算数据要求较短、速度快等优点，已经成为广大研究者在进行诊断各种脑部疾病、研究大脑功能状态的首选特征参数。脑电地形图(brainelectricalactivitymapping，BEAM)是脑功能研究和临床诊断的重要手段，主要用于诊断功能性疾病、器质性脑损伤和疾病疗效及愈后评价等方面，能够将大脑直观可视化表达［13-14］。本研究选用脑电非线性特征(近似熵［15］、样本熵［16］、排列熵［17］和复杂度LZC［18］)作为特征参数，研究严重意识障碍患者意识康复过程脑电非线性特征与行为学意识量表CRS-R评分之间的相关性，并利用脑地形图将近似熵特征可视化表征，为建立脑电非线性特征用于评估严重意识障碍患者意识康复过程提供客观依据。研究对象为2013年5月1日至12月31日在杭州武警医院康复科住院的意识障碍患者18例，所有病例无精神病遗传史，其中MCS患者10例，VS患者8例。年龄为26-78岁，平均48.8岁；男性13例，女性5例；均为右手利。本研究采用国际认可的改良的昏迷恢复量表CRS-R，作为行为学上判断意识状态的工具。入组标准：（1）使用CRS-R量表进行意识状态诊断的各项得分，分别小于4-5-6-3-2-3;（2）四肢会没有目的的动作；（3）发病一个月以后。排除标准：（1）闭锁综合征；（2）可能影响脑功能判断的疾病和因素，例如代谢性疾病，中毒，休克等。本实验内容经患者家属及主治医生同意，并由患者家属签署知情同意书。改良的昏迷恢复量表CRS-R评分，包括听觉、视觉、运动、言语、交流及觉醒水平6个方面，得分范围0~23分。对患者进行脑电采集实验前，严格按照CRS-R评分规范对患者进行评分，记录评分分值及评分时间，间隔15d后对该患者进行第二次CRS-R评分采集。为方便表述，下文把CRS-R评分和脑电信号的第1次采集的时间点表示为T1,第2次采集的时间点表示为T2。采用荷兰BioSemi公司ActiveTwo脑电图仪，按照国际10/20标准系统安放头皮电极，采样频率为2048Hz，采集导极为64导，每例患者采集安静状态脑电持续时间不少于5min，每次先采集CRS-R评分后再进行脑电采集，每例患者按评分时间间隔共采集两次脑电数据。利用近似熵、样本熵、排列熵和复杂度LZC这4种非线性特征参数，分别计算患者T1、T2时刻安静状态脑电的非线性特征。利用EEGLAB[19]脑电处理工具箱的IIR滤波器去除50Hz工频干扰。以64导数据平均作为参考电极进行平均参考化，即式中，Tk表示第k导的脑电数据，T表示64导平均的脑电数据。观察平均参考化后的波形，并结合采集脑电实验时的记录，剔除异常波动的数据段。选用的EEG非线性动力学特征参数有近似熵[13](approximateentropy,ApEn)，由S.M.Pincus定义，表示一个系统的复杂度，它是用来衡量信号序列中产生新模式的概率大小，序列相应的近似熵越小，代表此序列新模式产生的概率越小，复杂性越小；样本熵[14](sampleentropy,SampEn)，是由Richman提出的一种实现新的时间序列复杂性测度的方法，与近似熵相比，样本熵具有较好的精度，其旨在降低ApEn的误差，从而与已知的随机序列具有紧密一致性；排列熵[15](permutationentropy,PE)，是一种以复杂性量度为基础的的非线性动力学特征参数，具有计算简单快速，抗噪能力强，只需要较短的时间序列就能估计出较稳定的系统特征值等优点；复杂度LZC[16](Lempel-Ziv,LZC)，是由Lempel和Ziv提出的一种用于描述新模式随着序列长度的增加而增加的算法，一个序列的复杂度越大，则这个序列的随机性就越强，通过Lempel-Ziv复杂度可以刻画出样本序列和随机序列的相似度。这些非线性特征参数的具体计算有3个步骤。步骤1：将预处理脑电数据截取前中后3段各5s数据，作为原始计算数据；步骤2：计算这3段数据的4种非线性特征，得到这3段数据的非线性特征参数数值；步骤3：将这3段数据的非线性特征参数平均，得到安静状态下脑电64导联的4种非线性特征，最后将64导联数据平均，得到患者安静状态脑电的4个非线性特征参数。按上述步骤分别计算总共18例患者，每例患者两次脑电数据的非线性特征参数。利用计算得的非线性特征作为脑地形图绘制的原始数据。本研究选用近似熵参数作为脑地形图绘制的原始数据，分别绘出患者T1和T2前后时间点的脑电近似熵参数对应的地形图。采用SPSS19软件进行统计学处理。总样本、MCS组和VS组T1、T2前后时间点CRS-R评分分值变化和4种非线性特征参数数值变化采用配对样本t检验，CRS-R评分分值变化分别与4种非线性特征参数数值变化之间，则采用双侧双变量相关性检验，检验系数为Spearman等级相关系数，采用P值小于0.05为显著性差异，具有统计学意义。研究18例严重意识障碍患者T1、T2前后时间点CRS-R评分（评分均值见表1），做配对样本t检验得到结果如表1。从表1可以看出：（1）总样本、MCS组和VS组，T2时间点采集的CRS-R评分均值均大于T1时刻；（2）无论T1时间点还是T2时间点，VS组CRS-R评分均值均小于MCS组；（3）在T1、T2前后时间点，总样本、MCS组和VS组CRS-R评分均值变化均存在显著性差异，差异性最显著为总样本，其次为MCS和VS组。按照文中上述的分析方法，计算每个患者T1、T2时间点脑电的4种非线性特征参数，并对每个特征参数进行配对样本t检验，观察不同分组、不同非线性特征T1、T2前后时间点的变化情况，具体参数统计见图1。由图1可以看出：（1）总样本T1、T2前后时间点近似熵、样本熵、排列熵和复杂度LZC等4种参数数值均增加，且近似熵增加幅度最为显著；这4种非线性特征差异性检验P值均小于0.05，表明总样本T1、T2前后两次脑电的4种非线性特征均有显著性差异；（2）MCS组T1、T2前后时间点4种非线性特征数值均增加，且近似熵增加最为显著；近似熵、复杂度LZC差异性检验P值小于0.05，具有显著性差异，样本熵、排列熵则不具显著性差异；（3）VS组T1、T2前后时间点4种非线性特征数值均有所增加，且近似熵增加最为显著；VS组近似熵差异性检验P值小于0.05，具有显著性差异，其余3种特征参数则不具显著性差异。本研究选用的4种非线性特征中，近似熵特征在3组样本中都具有显著性差异，且T1时间点到T2时间点增加最为显著。将行为学意识量表CRS-R评分，作为一个评判严重意识障碍患者意识康复过程的标准，研究脑电非线性特征变化与CRS-R评分变化之间的相关性。具体方法是将患者T2时间点CRS-R评分分值减去T1时间点分值，然后除以两次评分的均值，得到量化的评分变化值；同理得到4种非线性特征参数的变化值，将评分变化值分别与非线性特征参数变化值进行双变量相关性检验，结果如表2。从表2可以看出：(1)总样本中CRS-R评分变化值与近似熵、样本熵和复杂度LZC变化值的相关系数假设检验P值小于0.05，则总样本CRS-R评分变化值与近似熵、样本熵和复杂度LZC变化值存在显著正相关关系，相关性程度从大到小依次为近似熵、复杂度LZC和样本熵；(2)MCS组中CRS-R评分变化值与近似熵和复杂度LZC变化值存在显著正相关关系，相关性程度从大到小依次为近似熵、复杂度LZC；(3)VS组中CRS-R评分变化值只与近似熵存在显著正相关关系。为了便于临床直观的观察，进一步采用了可视化方法，绘制出患者的脑地形图，对比T1、T2时间点发生的变化。由于近似熵特征在3组样本中都表现有差异性，且均与CRS-R评分变化存在相关性，所以本文选用近似熵参数作为脑地形图绘制的原始数据，分别绘制患者T1时间点和T2时间点的脑地形图。下面以MCS组和VS组各1个病例(CRS-R评分分别为11-17和5~7)的近似熵脑地形图，说明非线性特征近似熵在可视化表征严重意识障碍患者意识康复过程时的作用。MCS组和VS组各一例患者的脑地形图，如图2所示。由图2可以看出：(1)MCS患者整体颜色加深明显，其中左右中颞、左前颞、左右后颞颜色明显加深，但左中央颜色有所变浅；(2)VS患者整体颜色变化不明显，左中央和左顶颜色稍微加深，其他部位变化不明显；⑶从颜色对比可以看出，MCS患者脑地形图颜色总体比VS患者为深。基于近似熵非线性特征的脑地形图可视化表征了患者的脑部活动状况。从上述分析中可以直观看出，MCS患者的意识康复程度高于VS患者，且MCS患者脑部活跃程度也高于VS患者。由此可见，近似熵非线性特征用于可视化表征患者的脑地形图效果较好。通过本研究发现，严重意识障碍患者意识康复过程中，脑电非线性特征变化与行为学意识量表CRS-R评分变化存在一定的相关性，特别是近似熵特征变化与CRS-R评分变化的相关性较强，本实验结果可以表明近似熵特征可为意识康复过程的评估提供一定依据，但将来应用到临床还存在一些问题值得讨论。实验结果显示，MCS组CRS-R评分差异性(PMCS=0.003，PVS=0.008)和近似熵差异性(PMCS=0.004，PVS=0.026)都比VS组显著，表明T1到T2时刻MCS患者的行为意识恢复程度高于VS患者，符合VS患者意识康复过程慢于MCS的医学现象。但VS患者CRS-R评分和近似熵特征前后也具有显著性差异，根据实际采集数据时部分VS患者行为表现有较为明显的改善，该部分VS患者有向MCS转轨的可能，而实际CRS-R评分显示尚未到达MCS状态，究竟是否确能转轨还有待后续跟踪研究。近似熵对时间序列的长度要求较为宽松，具有较好的鲁棒性，而且对少数异常数据不敏感，本文所用的原始数据是严重意识障碍患者意识康复过程中前后两次安静状态下的脑电数据，数据时间序列较长，虽然经过预处理但难免还会存在一些异常数据，相对于其他几个非线性特征，近似熵特征的特性更加适合此类数据。实验结果也显示4种非线性特征中，近似熵特征前后时刻差异性最显著且与CRS-R评分的相关性最强，此结果符合非线性特征的原理。基于近似熵的脑电地形图直观的表征了患者脑部整体活动情况，而且可以观察患者意识康复过程中不同脑区恢复程度的大小，根据不同脑区对应不同生理现象，可为临床对患者进一步促醒治疗方案的制定提供一定的依据。本研究中只采用了患者康复过程中两次安静状态的脑电信号，并未详细统计分析期间患者接受的不同认知康复训练方法与对应EEG非线性特征变化存在的相关性，在临床上还缺乏一定的应用价值。所以本研究的后续工作，便是应用EEG非线性特征对不同认知康复训练方法的康复效果进行评估，认知康复训练方法有唤名、音乐等声音刺激和高压氧治疗等。本课题量化提取了严重意识障碍患者意识康复过程中脑电的非线性特征(近似熵、样本熵、排列熵和复杂度LZC)，研究非线性特征变化与CRS-R评分变化之间的相关性，并利用近似熵可视化表征患者脑电地形图，相对于传统行为学意识量表评估方法，更加科学且直观方便。实验结果表明，严重意识障碍患者意识康复过程中，近似熵特征变化值与CRS-R评分变化值呈显著正相关，且近似熵特征可用于可视化表征患者的脑电地形图。由此可以得出，近似熵非线性特征用于评估严重意识障碍患者的意识康复过程具有一定可行性。【相关文献】GiacinoJT,AshwalS,ChildsN,etal.Theminimallyconsciousstate:definitionanddiagnosticcriteria[J].Neurology,2002,58:349-353.KotchoubeyB,LangS,MezgerG,etal.Informationprocessinginseveredisordersofconsciousness:Vegetativestateandminimallyconsciousstate[J].ClinicalNeurophysiology,2005,116:2441-2453.GiacinoJT,KalmarK,WhyteJ.TheJFKComaRecoveryScale-Revised:measurementcharacteristicsanddiagnosticutility[J].ArchivesofPhysicalMedicineandRehabilitation,2004,85(12):2020-2029.SchnakersC,MajerusS,GiacinoJ,etal.AFrenchvalidationstudyoftheComaRecoveryScale-Revised(CRS-R)[J].BrainInjury,2008,22(10):786-792.EkenC,KartalM,BacanliA,etal.ComparisonoftheFullOutlineofUnresponsivenessScoreComaScaleandtheGlasgowComaScaleinanemergencysettingpopulation[J].EuropeanJournalofEmergencyMedicine,2009,16(1):29-36.GosseriesO,SchnakersC,LedouxD,etal.AutomatedEEGentropymeasurementsincoma,vegetativestate/unresponsivewakefulnesssyndromeandminimallyconsciousstate[J].FunctionalNeurology,2011,26(1):25-30.[7]CruseD,ChennuS,ChatelleC,etal.Bedsidedetectionofawarenessinthevegetativestate:acohortstudy[J].Lacent,2011,378(9809):2088-2094.SchnakersC,LedouxD,MajerusS,etal.Diagnosticandprognosticuseofbispectralindexincoma,vegetativestate,andrelateddisorders[J],BrainInjury,22(2008):926-931.CruseD,ChennuS,ChatelleC,etal.Bedsidedetectionofawarenessinthevegetativestate:acohortstudy[J].TheLancet,2011,378(9809):2088-2094.SchnakersC,PerrinF,SchabusM,etal.Voluntarybrainprocessingindisordersofconsciousness[J].Neurology2008,71(20):161