2022年医学专题-新药药代动力学(孙瑞元030807成都)

新药(xīnyào)药代动力学中的若干问题

孙瑞元

241001安徽芜湖皖南医学一页，共四十四页。

一

新药药代学的现行(xiànxíng)规定

第二页，共四十四页。1动物药代

化学药,生物药:(资料27)

1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.

CT曲线,药代特征,药代参数,

组织分布,血浆(xuèjiāng)蛋白结合.

消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.

4类改根:单次为主.

2类新途,5类改根(第20条说明)

速,缓,控释者,做单次多次

中药,天然药:(资料28)

1,4类:新单体有效成分:同化学药

6类:(第8,9项说明,未提动物药代)

第三页，共四十四页。

2人体药代

化学(huàxué)药,生物药:

1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床

2类新途:同上+临床

3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床

4类改根:同上+临床

5类改剂:特释做单次多次药代对比+临床

中药,天然药:

1类中有效成分单体:全做,同化学药

*己获境外上市许可者:做人体药代+临床

第四页，共四十四页。

二

药代学的基础(jīchǔ)背景

第五页，共四十四页。

1药代学

药物代谢动力学,药动学,PK

研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),

消除(E)等体内过程的规律(ADME).

2临床意义

保障(bǎozhàng)用药的有效性和安全性

I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间

证实速释,缓释,控释特征.

II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响

III期:种族,代谢物,对药酶的干扰第六页，共四十四页。3C-T

曲线(qūxiàn)IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室第七页，共四十四页。4房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表观(biǎoɡuān)分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1第八页，共四十四页。5药代动力学参数及其意义

1吸收(xīshōu)AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度

2分布Vd是表观分布容积.

Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中

Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象

3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数

T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.

4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时

过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用

该药易出现药物相互干扰,联用时应注意

5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,

临床用药时应注意剂量调控.第九页，共四十四页。AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线(qūxiàn)下面积AUCCmax,TmaxCp,Tp第十页，共四十四页。C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度

动物体重10kg

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器

实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积(róngjī),故称”表观分布容积(róngjī)”Vd表观(biǎoɡuān)分布容积第十一页，共四十四页。C-T曲线(qūxiàn)lnC-T曲线(qūxiàn)

一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)

在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.

决定(juédìng)用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ

现主张统一用T1/2z终末半衰期第十二页，共四十四页。6数据的选择

1)AUC：有四种

AUC(0-t)梯形计算值

AUC(0-∞)梯形计算值

AUC*(0-t)积分(jīfēn)拟合值

AUC*(0-∞)积分(jīfēn)拟合值

2)Cmax:有两种

实测值(Cmax),拟合值(Cp)

3)Tmax:有两种

实测值(Tmax),拟合值(Tp)

4)Vd:有两种

以kg计算,如2L/kg

以人计算,如120L第十三页，共四十四页。7主要参数

1)房室模型参数

血样

静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC

非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC

符合(fúhé)二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β

尿样

排出累加曲线,尿排总量,尿排率第十四页，共四十四页。

2)非房室模型(统计距)参数

FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报

不受房室数的限制,客观性强,信息量少

AUC(AreaUnderCurve)

是梯形法计算的曲线下面积(miànjī),与吸收量正比

MRT(MeanResidenceTime)

是平均滞留时间.与终末半衰期类似.

VRT(VarianceofResidenceTime)

是滞留时间的方差

MAT(meanadsorptionTime)

是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.第十五页，共四十四页。

3)非线性模型的参数

某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“

其模型方程是米氏方程:

dC/dt=-Vm*C/(Km+C)

其药代学特征是:静注的lnC-T曲线

开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线

其药代参数是:

Vm最大消除速率(sùlǜ),反映限速时的消除速率

Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度第十六页，共四十四页。lnC-T曲线(qūxiàn)C-T曲线(qūxiàn)线性C-T图上恒为曲线(qūxiàn)线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线第十七页，共四十四页。9药代动力学特征

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2基本不变

大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型非线性模型

动力学一级动力学零级动力学

C-T图曲线直线

lnC-T图直线曲线

消除特点恒比消除恒量消除

浓度变化无关高段非线性,低段趋线性

药物多数(duōshù)药物少数药物

9药代动力学特征

线性或非线性动力学的比较

线性非线性

AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系

与剂量呈正比与剂量呈超比例增加

T1/2基本不变

大剂量时,T1/2延长

Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加

模型房室模型米氏方程模型

动力学一级动力学非线性动力学

先零级(línɡjí),后一级

C-T图曲线先直线后曲线

lnC-T图直线先曲线后直线

药物多数药物少数药物

第十八页，共四十四页。(二)样本浓度测定

1方法学论证方法学探索试验的报告

标准品及内标的来源和纯度

标准曲线线性范围,涵盖实测(shícè)浓度.R>

灵敏度最低检出限,能测3-5个t1/2,或峰值的1/10

特异性干扰峰能分开

精密度日内及日间差异(3个浓度X5次,RSD<15%)

准确度(相对回收率)3个浓度X3次,RSD<15%

回收率(绝对回收率)3个浓度,均>50%

稳定性样本保存条件及时间的论证

可靠性随行标准曲线,质控管,生物法重复2次

规范性图谱整理,按规定的统一编号第十九页，共四十四页。

2特殊情况

用腹腔注射,麻醉时,应说明理由及方法

国内三家证明无法(wúfǎ)检测,可申请暂时免做

拟合失败:与数值偏离有关.一是拟合不出,

一是拟合出负值.这时有理由可舍去一点不用.

所有不用之点要加括号,并说明理由

1)离群值:

同时间点的M±2.5SD之外者,可加括号不用.

但该点在前后点之中间者,则应留用.

2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出

允许说明理由,该点加括号,不用.

第二十页，共四十四页。平台(píngtái)假象滞后(zhìhòu)现象尾点反跳现象(xiànxiàng)双峰现象第二十一页，共四十四页。

(四)药代计算

1主要软件(ruǎnjiàn)

NOLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,

DAS,APK…等软件

注意合法性,合理性,公认性

2批处理

先用典型或多点的数据选择最佳房室模型

再按此模型进行统一计算,求均数标准差

3现规定房室模型及统计矩参数都要报告

4对大剂量组要做非线性分析,判断药代特征.

第二十二页，共四十四页。

(五)药代试验(shìyàn)中的注意事项

1注意饮食对试验的干扰

食物种类,碳酸,酸性或合醇饮料,依从性

2注意环境对试验的干扰

剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻

3注意观察不良反应

药代动力学试验时,应观察记录不良反应

第二十三页，共四十四页。5注意检测方法的可靠性

线性范围,最低检出限,塔板数,日间差,日内差

预期最高最低血浓范围,标准曲线的适时性,

参比药的选择及理由.内标的(biāode)选用及理由

血样保存的条件及影响因素.

6注意预试信息

AUC（0-tn)/auc(0-inf)是否大于80%

末次药浓是否小于药峰浓度中的10%

取样点是否合适,药峰附近如何增点

清洗期是否足够长

7注意分布研究

时相性及再分布现象

血液,筋膜的干扰,脏器的取材,吸干,匀浆第二十四页，共四十四页。(六)缓控释制剂(zhìjì)

1缓控释制剂必须做单次及多次药代

2多次药代应达到稳态

5-7个半衰期后,取到3个谷浓度

3末次给药后要做系列性的浓度测定

4要报告稳态时AUCss,Cav平均浓度,DF波动度

DF=(Cmax-Cmin)/CavAUCssCavCmaxCminCav=AUCss/ττ第二十五页，共四十四页。

缓释制剂应考虑释放速率(Kr)问题

Krkake

常被误认为吸收很慢,消除更慢.其实药物本身未变,其吸收和消除与普通制剂是一样的.

只是加了缓释剂,释放一点吸收一点.

体内药少时,消除很少,血浓渐次上升.

血浓高了,消除也多一些,一面释放吸收,一面消除,达到平衡,血浓稳定.以后,释放渐少,血浓才慢慢下降.

所以(suǒyǐ)主导血浓的因素是释放速率.释放部位胃肠粘膜体液缓释制剂(zhìjì)普通(pǔtōng)制剂第二十六页，共四十四页。

三

人体(réntǐ)药代

第二十七页，共四十四页。1受试对象健康志愿者,必要时可用患病志愿者.

男女兼有,19-45岁,相差<10岁.

体重在标准体重±10%,体重指数在20-27.

体重指数=体重kg/(身高M)2

注意观察,取样,监护.饮食的一致性

避免含醇及含炭酸饮料的干扰

2测定方法选用专一性强灵敏度高,误差小者

注意标准品及内标的来源和纯度

九项指标(zhǐbiāo):标准曲线,灵敏度,特异性,精密度,

准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性

3试验药物应是经药检合格的同批号制剂第二十八页，共四十四页。4试验设计

剂量在临床有效量及耐受量范围内

至少3个剂量,每组8-12人,可同时试验

先初试(chūshì)2人做13-16点,每转折段选3-4点

研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)

静注者取零时血药浓度(Co)

尿样应在用药前排空尿液

每隔2-4h一次,收取24-48h的尿样

记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用第二十九页，共四十四页。先初试(chūshì)2人,各测15点,选出0.511.522.53481224较合适的10个点(黄实心点)第三十页，共四十四页。3药物代谢动力学计算

由每个受试者的各时间的血药浓度

分别绘出血浓-时间曲线(CT曲线)

先计算每人的药物代谢动力学参数(cānshù)

再计算均数及标准差.不宜用血浓均值

用NOMEN,PCNOLIN,3P87/97,DAS软件

注意合法性,注意AUC有四种计算法

第三十一页，共四十四页。AUC*AUCAUC*+AUC+四种(sìzhǒnɡ)AUC第三十二页，共四十四页。

6人体药物代谢动力学总结

(1)主要参数

血样静注者报告零时血药浓度(C0),V,Cl

非静注者报告Cp,Tp,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC

符合二房室(fánɡshì)模型者,还应报告T1/2α,T1/2β

尿样24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线,

尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率).

(2)药代动力学特征

房室模型线性或非线性动力学

线性T1/2基本相同,AUCCmax与剂量呈正比

非线性大剂量时,T1/2明显延长

AUCCmax与剂量呈超比例增加

第三十三页，共四十四页。1501608040201052.51.25非线性线性

lnC限速消除(xiāochú)(20mg/L)/h第三十四页，共四十四页。(3)体内过程分析

吸收AUC反映吸收程度Ka是吸收速率常数

分布Vd是表观分布容积.有L,L/L/kg两种表达

Vd在0.1L/kg左右常说明药物主要在血中

Vd>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象.

消除ke,β是消除速率常数

T1/2,T1/2β,Cl反映药物的消除速度,

尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时

过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用

该药易出现药物相互干扰(gānrǎo),联用时应注意.

个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,

临床用药时应注意剂量调控.

第三十五页，共四十四页。7临床给药方案的制定

(1)根据耐受性试验(shìyàn)及临床适应症,确定给药剂量

(2)根据药代动力学,确定用药间隔时间.

注意药效与血浓并不一定相平行

(3)根据不良反应的种类,确定临床研究时重点

观察的项目和检测频率

(4)根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除

标准,对肝,肾,心,血象等功能情况的限定

第三十六页，共四十四页。

九人体药动学研究中应注意(zhùyì)的问题

(1)注意饮食对试验的干扰

食物种类,炭酸,酸性或合醇饮料

(2)注意环境对试验的干扰

剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻

(3)注意观察不良反应

药代动力学试验时,应观察记录不良反应

(4)耐受性试验与人体药代同步进行的问题

原则上应分别进行

在初步了解耐受性后,可在后续受试者同步

进行药代动力学试验.

第三十七页，共四十四页。

四动物(dòngwù)药代第三十八页，共四十四页。

三动物药代动力学

(一)试验设计

1动物种类家犬为主,不用兔,可用大鼠

2剂量组至少3个剂量,以便(yǐbiàn)分析药代特征

3例数每组6-10例,雌雄各半，同步试验.

4准备前一周体验，驱虫，前12h禁食不禁水

5麻醉最好不麻醉，必要时浅麻醉

第三十九页，共四十四页。

6给药

1)药液灌胃

先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠)

再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠)

再灌50ml(3ml)生理盐