中国药典附录幻灯片

中国药典附录幻灯片第1页/共30页《中国药典》附录洁净室（区）性能监测指导原则研讨方案

国内医药洁净设施相关标准检测与监测第2页/共30页一.05版《中国药典》附录需在洁净室（区）环境进行检查主要有哪些项目★无菌检查法★微生物限度检查法

★不溶性微粒检查法（局限在测定前在层流净化台中进行）第3页/共30页二.药典附录需在洁净室（区）环境中检查项目描述与要求无菌检查法检查内容1.doc检查环境2.doc

微生物限度检查法检查内容3.doc检查环境要求（同无菌检查环境）第4页/共30页三、空气净化有关知识和探讨（一）洁净技术发展给人类生存及社会发展带来进步★工业洁净技术4.doc■无洁净技术,航天不能发展,导弹发射偏离★生物洁净技术5.doc■无正压技术食品、制药、质量保证受到影响医院病人手术污染、滥用抗生素实验动物实验、科研不准确■无负压技术感染性研究无法进行尤其非典、禽流感威胁人类健康研究等★洁净技术发展已成为衡量一个国家科技水平重要的条件第5页/共30页二.生物洁净技术质量控制

——影响设施内空气品质因素注重外环境因素注重设计工艺流程布局因素6.doc注重施工材料因素7.doc第6页/共30页（三）.生物洁净技术质量控制

——设施内主要污染物、污染源污染物污染源悬浮微粒燃料、抽烟、尘埃、动物毛发、昆虫、花粉一氧化碳燃烧、抽烟二氧化碳燃烧、呼吸代谢、植物呼吸代谢可挥发性有机物建材和家具（木板和隔板）微生物人体、动物第7页/共30页（四）生物洁净技术质量控制

——污染物——微生物危害何谓微生物气溶胶8.doc微生物气溶胶感染危害性9.doc第8页/共30页五.生物洁净技术主要从哪几方面进行除源控制从来自人体的污染源控制10.doc从来自大气的污染源控制11.doc从来自空调系统的污染源控制12.doc第9页/共30页（六）目前对生物洁净技术污染源如何处理空气过滤除菌（空气净化）空气过滤初、中、高三级（注意回风膜）13.doc其他，静电、紫外线辐照、电离辐射、化学除菌第10页/共30页（七）.生物洁净技术强调合理的气流何谓乱流？顶送底侧排（存在微生物污染死角）14.doc何谓层流（垂直、水平层流）？送排风面积对等、适用面积小15.doc何谓矢流？送排风呈对角、面积对等、适用面积小16.doc正压设施.压强要高于外界负压设施.压强要低于外界第11页/共30页（八）.生物洁净技术要具备舒适通风何谓通风系统？17.doc生物洁净技术设施通风系统原则顶送底侧排第12页/共30页（九）.生物洁净技术基本参数与影响参数影响截面风速主换气次数静压差

温湿度

要照度噪声新风量

辅气流组织自净时间助氨浓度含量

洁净度（含菌浓度）人的舒适性产品质量、手术结果、研究数据等

第13页/共30页（十）.当前国内生物洁净技术及设施发展现状80年代起步研究机构少、人才缺乏、尤其该技术工程学与微生物学脱节设计平面布局混乱。(应流程短捷、洁污分明）正压技术：GMP厂房、手术室、屏障动物室等一个模式化设计，通风系统多数小牛拉大车等；负压技术：三区两缓及防气流泄漏等。缺乏特定施工材料的开发与研究控制细菌繁殖的研究比除掉细菌更为重要龙头企业少多数乡镇企业（金家坝）江苏占国内50%第14页/共30页（十一）.药典附录中相关检查项目洁净室（区）设施当前现状洁净室（区）的实验室设计布局合理性是否流程短捷，洁污分明正压设施，负压设施流程是否分开物品进出消毒处理流程状况洁净室（区）粗、中、高滤器（膜）更新与检测情况设施（含设备）内空气洁净度验证和定期检测状况第15页/共30页（十二）.如何做好生物洁净技术设施检测探讨生物洁净设施哪些国家有关部门文件必须前置审查检测仲裁与复验会出现什么样结果检测单位与人员（生物洁净技术知识、建筑规范与布局等）接受CMA项目考核、具备SOP、程序文件等第16页/共30页（十三）.生物洁净技术设施检测工作现状★专业性检测机构缺乏■国家建筑管理部门检测机构现状着重工业洁净，微生物检测不进行★卫生部门检测现状偶有疾病控制中心，但检测不规范

■食品、制药企业检测现状部分药检所，检测规范存在问题

■检测程序与规范无项目SOP标准、CMA考核结果等

■检测设备存在问题（仪器计量标准、存放地点等）

■检测报告书、检测委托合同等第17页/共30页五、国内医药洁净设施相关标准、

检测与监测

（一）何谓GMP《药品生产管理规范》指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、存储、生产过程、质量管理工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。GMP目的：防止产品生产中的混批、混杂，污染和交叉污染，确保产品的质量是一种科学的先进的管理方法。GMP应用范围：食品、兽药等领域均陆续开展第18页/共30页（二）GMP与洁净技术有何关系洁净技术并不是实施GMP的唯一因素，而是必要条件空气净化处理是主要矛盾洁净技术对人的管理工作是主要矛盾洁净技术对GMP绝不仅是洁净度一个指标，是如何让洁净室持续有效合格动转的质量第19页/共30页（三）医药洁净室（区）洁净度级别和微生物标准美国宇航NASA标准的洁净度级别18.doc我国GMP（1998）和《药品包装用材料容器注册验收通则》（2000）及WHO（世界卫生组织）GMP1992洁净度级别和微生物要求19.doc生物洁净技术，洁净度级别应当是微粒总数和微生物都达到标准的规定，才能判定达到某一个空气洁净度级别，如只有微粒而无微生物数，只能符合狭义的空气洁净度级别，这一点是生物洁净技术核心。第20页/共30页（四）有关洁净度级别，状态检测与监测，粒子、微生物标准情况讨论洁净度级别国外有关国家级别名称说法不一样，有分A、B、C、D级别，也有百级、千级、万级、十万级等国内有关GB标准名称说法也不统一，如GB/T1629~16294-1996（医药工业洁净室（区）悬浮粒子，浮游菌和沉降菌测试方法），GB14925-2001《实验动物环境设施》等与GB50073-2001《洁净厂房设计规范》习惯上都以洁净度百级、万级、十万级来说明，应当GB50073-2001洁净度等级划分为佳，因采用国际标准ISO14644-1空气洁净度分级第21页/共30页状态检测与监测动态概念洁净室（区）在运行工作状态静态概念几种解释：洁净室（区）已运行，无工作人员洁净室（区）未运行，又无工作人员屏障环境无动物饲养实验，但已运行美国联邦标准209E，日本标准规定原则上以空态判定我国《洁净室施工及验收规范》明确以静态测定竣工验收动态和静态比例动静比一般高出5倍，重达7倍，最多达10倍动态作为监控条件是必要的，生物洁净技术污染控制，最终必然是正常状态下空气中悬浮微粒和微生物控制。特别是微生物控制第22页/共30页医药洁净室（区）必检项目与参考监测

（参考GMP相关规定，例表）

静态检测项目及标准指标洁净级别100级10000级100000级300000级≥0.5um(个/m3

）≥

5um(个/m3

）沉降菌/皿浮游菌/m3≤3500≤0≤1≤5≤350000≤2000≤3≤100≤3500000≤20000≤10≤500≤10500000≤60000≤15-静压差照度噪声湿度相对湿度相邻不同级别空间的压差绝对值应＞

5pa，洁净区与室外应＞

10pa宜为300lux，若生产工艺有特别要求，则按照工艺要求≤65db(A)一般18-26℃，若生产工艺有特殊要求，则按照工艺要求一般45-65%，若生产工艺有特殊要求，则按照工艺要求截面风速（操作面）垂直层流≥0.3/s水平层流≥0.4/s---洁净室（区）换气次数≥25h≥15h25h第23页/共30页检测项目和监测频次（参考应用单位经验和相关要求，供参考）检测项目检测频率备注温湿度1次/2小时（关键工序安装仪表现场监控）系统值班运行时可不监控不同级别相邻洁净室之间或洁净室对室外压差1次/2小时（关键工序安装仪表现场监控）系统值班运行时可不监控洁净室（区）对室外的压差系统送风量1次/季洁净室换气次数（送风口风速、风量）1次/季百级区域断面风速1次/季根据不同要求适当增加检测次数尘埃粒子数4次/年沉降菌2-4次/月浮游菌4次/年第24页/共30页关于悬浮物粒径微生物气溶胶粒子沉积分布人体呼吸器官状况

1—5um粒子，直接进入肺泡，最易感染

6—10um易沉积小支气管

10—30um易沉积支气管大于30um沉积咽、喉、鼻孔等生物洁净技术通常控制0.3、0.5和5um粒子为洁净度标准医药洁净室0.5um和5um粒子确定洁净度

美国联邦标准209C也以0.5um和5um粒子确定洁净度我国实践认为医药洁净室往往以≥

0.5um判断可以达标，而以≥5um判断则不合格，一般要求每个粒径都要求好，特别是静态检测，大粒子还反映卫生的好坏第25页/共30页关于微生物标准我国医药洁净室（区）微生物标准浮游菌和沉降菌浮游菌是经过对采了样的培养皿或培养基培养后得出的菌落数代表单位体积空气中的活菌数，以个/m3表示，没有采到的或者没有活的细菌并未计处。由一个菌落代表每一个活菌繁殖成为菌团，用英文编写符号即1cfu

沉降菌是经过30分钟沉积到培养皿上的细菌培养后生成的菌落就是一个活菌繁殖的菌团，即1cfu沉降法与浮游法的特点沉降法的工作点采样更能反映工作点可能受到表面污染情况，浮游菌采样器在工作点采样由于抽气量大，不一定完全抽的是所在地的微粒。目前的浮游法设计的采样器种类很多，其性能的可比性很不理想，浮游菌采样器种类很少，又贵，一刀切都要求采用浮游菌采样器是困难。一般作为标准，或者作为检测结果的判定，不宜在浮游菌浓度和沉降菌浓度之间进行换算。第26页/共30页有关检测仪器，检测步骤，风量调正，压差控制，洁净度测定讨论

检测仪器：

存放，校正，检测前后检查项目检测顺序一般温湿度压差换气微生物尘埃噪声照度（三）风量调正洁净室风量恒定是保证室内洁净度参数稳定风量的大小，决定洁净室的换气次数（四）压差检测压差控制，保证洁净室内不受室外空气污染气流高级别低级别非无菌区域正压测定，所有的房门关闭洁净室最里面房间依次向外测定（五）洁净度测定运行不少于30分钟，对高效过滤整个断向扫描，有否渗漏现象洁净室静态测定二人，测点高度0.8m，均匀