冻干制剂工艺与车间设计

冻干制剂1、定义：用冷冻干燥法制得注射用无菌粉末称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定药品（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。

注射剂可灭菌注射剂：大输液、水针剂不可灭菌注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂一、概述冻干制剂工艺与车间设计第1页2、特点：①、确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长久保留。②、药品复溶性好。产品质地疏松，加水后快速溶解并恢复药液原有特征。

③、产品剂量准确，外观优良。④、轻易实现无菌操作。⑤、改进生产环境、防止有害粉尘。⑥、不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低。二、生产工艺及环境区域划分：

冻干制剂工艺与车间设计第2页冻干原料玻璃瓶胶塞擦洗消毒洗瓶酸碱处理配料无菌过滤干燥灭菌饮用水洗冻干压塞灌装加塞冷却纯水洗注射用水干燥灭菌目检轧盖灭菌A级贴签包装铝盖C级B级冷却无菌过滤灌装加塞冻干压塞冻干制剂工艺与车间设计第3页冻干制剂工艺与车间设计第4页冻干制剂工艺与车间设计第5页冻干制剂工艺与车间设计第6页三、冻干工艺1、冻干流程冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分一个干燥方法。药品溶液低温冻结升华干燥真空系统冷冻机组其流程以下：冻干制剂工艺与车间设计第7页2、冷冻干燥原理：原理用水三相图说明：A、降温、冷冻B、抽真空、升华低共熔点是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时温度。测定低共熔点方法有热分析法和电阻法

EFG图4-9水三相平衡图冻干制剂工艺与车间设计第8页3、冻干机冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图4-61图4-6冷冻干燥机系统图1.干燥箱；2.冷热搁板；3.真空测头；4.分流阀；5.大蝶阀；6.凝结器；7.小蝶阀；8.真空馏头；9.鼓风机；10.罗茨真空泵11.旋片式真空泵；12.油路管；13.油水冷却管；14.制冷低压管路；15.油泵；16.冷冻机；17.油分离器18.热交换器；19.制冷高压管路；20.水冷凝器21.干燥过滤器冻干制剂工艺与车间设计第9页冻干机

冻干箱冷凝器冷冻系统真空系统冷热交换冻干制剂工艺与车间设计第10页①、冻干箱：制品冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。②、冷凝器：

作用是未来自冻干箱中制品所升华水汽进行冷凝。③、冷冻系统：作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采取直接蒸发式；在冻干箱内采取间接供冷。④、真空系统：作用是使冻结冰升华。⑤、冷热交换系统：作用是将循环于搁板中导热液进行降温或升温。冻干制剂工艺与车间设计第11页⑥、冻干机操作参数：冻结温度：

物质低共熔点以下10～20℃。水分捕集温度：操作压力饱和温度以下。操作压力：

冻结物质温度饱和蒸汽压以下。加热温度：

被干燥物允许温度。冻干制剂工艺与车间设计第12页4、冷冻干燥工艺过程

包含预冻和干燥二个阶段，其中干燥又可分为第一阶段干燥和第二阶段干燥。（1）预冻：预冻是在常压下使制品冻结，到达升华干燥状态。预冻温度；冷却速度；有速冻法和慢冻法速冻法：速冻形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。但升华速度较慢，成品引湿性也较大，对于酶类或活菌保留有利；冻干制剂工艺与车间设计第13页慢冻法：慢冻法所得晶体较大，但冻干效率提升，升华后制品中空隙相对较大。（2）干燥阶段：制品预冻后，开启真空泵，冰升华随即开始。预冻第一阶段干燥第二阶段干燥压力Pa温度0C时间,h第一阶段干燥：干燥速度依赖于水汽传递排出速率及所需升华热。升华所需热量主要依靠搁板对制品热传导图4-10冻干曲线冻干制剂工艺与车间设计第14页第二阶段干燥：目标是去除制品内以吸附形式结合水分。首先适当提升板温；为预防制品破坏，干层不得超出允许温度；传递给冰热量与水分升华所需热量平衡。第一阶段干燥终点判断：用“压力升法”预冻第一阶段干燥终点第二阶段干燥压力Pa温度0C时间,h另首先因水汽量降低，箱内压力有所下降，确保吸附水分排除。冻干制剂工艺与车间设计第15页（3）冻干终点判定：a、温度法判定干燥终点；

b、压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间阀门关闭一段时间，假如箱内压力没有改变，即表示干燥已到终点。冻干制剂工艺与车间设计第16页冻干制剂工艺与车间设计第17页冻干制剂工艺与车间设计第18页冻干制剂工艺与车间设计第19页四、常出现异常现象及处理方法

1、含水量偏高：装入容器液层过厚；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量降低；真空度不够，冷凝器温度偏高等。2、喷瓶：预冻不好；升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体。

3．产品外形不饱满或萎缩成团粒：水蒸气使部分药品潮解、体积收缩，外形不饱满或成团粒。可加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采取重复预冷升华法，改进结晶状态和制品通气性，使水蒸气顺利逸出。冻干制剂工艺与车间设计第20页冻干制剂工艺与车间设计第21页五、冻干车间布置冻干制剂工艺与车间设计第22页冻干制剂工艺与车间设计第23页（自动线进料）换鞋脱衣缓冲缓冲缓冲脱衣脱衣一更一更二更