子宫内膜增生

子宫内膜增厚妇产科副主任医师刘金艳子宫内膜增生1/46英国皇家妇产科医师学院(RCOG)英国妇科内镜学会(BSGE）指南:子宫内膜增生管理;加拿大妇产科协会(SOGC)公布关于无症状子宫内膜增厚临床诊疗指南。子宫内膜增生2/46目录子宫内膜增生概述(定义、临床表现、危险原因、发病特点、分类、转归、诊疗与随访、治疗)无非经典子宫内膜增生管理(治疗、随访)不经典子宫内膜增生管理(治疗、随访)特殊人群激素补充治疗与子宫内膜增生乳腺癌辅助治疗药品应用人群与子宫内膜増生计划怀孕与子宫内膜增生子宫内膜增生3/46定义子宫内膜增生是指子宫内膜腺体与间质百分比相对正常增殖期百分比升高,是一个不规则增殖。其增生有轻重程度不一样。轻者只是正常腺体和间质有增生现象。重者有上皮细胞核异型性子宫内膜增生分类:修订版WHO分类依据是否存在细胞不经典性将子宫内膜增生分为2类:(I)无不经典性子宫内膜增生(II)子宫内膜不经典增生。子宫内膜增生4/46无孕激素拮抗连续雌激素刺激(病因学角度)免疫抑制感染绝经过渡期月经过多女性子宫内膜增生高发:在无症状围绝经期女性无非经典子宫内膜增生发生率<5%不经典子宫内膜增生发生率<1%

围绝经期伴有异常子宫出血女性人群中子宫内膜增生发生率可上升至10%肥胖PCOS雌激素相关卵巢肿瘤颗粒细胞瘤雌激素补充治疗(ERT)长久应用他莫昔芬危险原因子宫内膜增生5/46分型子宫内膜增生分型：无非经典子宫内膜增生不经典子宫内膜增生依据WHO分类标准无非经典增生在后续内发展成子宫内膜癌风险<5%不经典增生进展成子宫内膜癌风险高一项病例对照研究,分析了7947例诊疗为不经典增生患者随访結果显示4年累积癌变8%(95%C131-146)9年时累积癌变增至12.4%(95%C|3.0-20.8)时累积癌变27.5%(95P58.6-42.5)子宫内膜增生6/46

并非全部肥胖妇女或雌激素替换疗法妇女都有内膜增生，且内膜增生常表现为局灶性，其周围内膜并无增生现象，所以，除了雌激素长久刺激作用以外，还有子宫内膜局部原因。有些人对内膜进行雌激素受体及酶研究认为内膜增生可能与内膜受体相关。还有些人提出“含有开启肿瘤潜力细胞”看法。故内膜增生除了全身性原因以外，可能内膜本身还存在一些局部原因。子宫内膜增生7/46

临床症状

子宫内膜增生最普遍临床表现是异常子宫出血,详细包含：月经过多经间期出血不规则出血HRT治疗期间不规则出血绝经后出血子宫内膜增生8/46诊疗经阴道超声(尤其推荐绝经前后女性)子宫内膜组织病理检验宫腔镜检验(尤其门诊患者病理组织无法获取或无法明确诊疗时推荐)宫腔镜直视下内膜定位活检(普通内膜活检发觉息肉或离散型不足病灶情况下CT、MRI、生物标识物诊疗价值证据不充分,不推荐常规应用子宫内膜增生9/46

经阴道超声

子宫内膜测量是经过阴道超声所取得子宫中线矢状切面最大厚度。它是一个联合子宫内膜前层和后层宽度所得双层测量值。绝经后妇女正常子宫内膜厚度为5mm。无症状子宫内膜增厚定义为无出血绝经后妇女超声发觉子宫内膜厚度大于5mm。绝经后无症状子宫内膜增厚妇女应该在个体化基础上进行评定。临床医生在制订决议时必须考虑到子宫内膜癌高危原因包含肥胖、多囊卵巢综合症和糖尿病等。强调对每一个无症状子宫内膜厚度>5mm患者进行研究是不恰当。子宫内膜增生10/461.阴道超声不应该用于子宫内膜癌筛查。2.无出血绝经后妇女不应该常规进行子宫内膜取样3.子宫内膜厚度超出5mm可作为有出血绝经后妇女子宫内膜取样指征,不适于无症状妇女。4.子宫内膜增厚妇女假如超声有其它阳性发觉,比如血管形成增加,子宫内膜不均匀,颗粒状液体,子宫内膜厚度超出11mm,应该转诊到妇科医生进行深入检验。5.对于含有高危原因比如比如肥胖、高血压、晚绝经等无症状子宫内膜增厚妇女深入检验决定应该建立在个体化基础上。6.无症状使用他莫昔芬妇女,不应该采取常规超声检验子宫内膜厚度。子宫内膜增生11/46子宫内膜增生病理诊疗

和分类诊疗1.单纯性增生:间质和腺体同时增生,内膜显著增厚,可混有息内状组织,腺上皮细胞形态与正常晩增殖期相同,无异型性改变。2.复杂性增生:局灶性腺体增生而不累及间质,内膜可增厚也可很薄。病变区腺体拥挤而有背靠背现象。间质显著降低腺上皮细胞无异型性改变。3.不经典增生:增生限于腺体,腺上皮细胞异型性是诊疗关键。病变呈局灶性或多灶性分布。病变区腺体增多,间质降低。腺上皮异型性表现为细胞排列极向紊乱,细胞核大,不规则。不经典增生可分为三度(1)轻度不经典增生:腺上皮细胞异型性轾微,腺体轮廓稍不规则。(2)重度不经典增生:腺体轮廓显著不规则,腺上皮细胞异型性显著(3)中度不经典增生:病变程度界于以上二者之间。内膜增生lSGP诊疗和分类标准现已为国内外普遍采取子宫内膜增生12/46单纯性增生单纯性增生：内膜腺体大小及形态不一，部分腺体呈囊性扩张，间质致密子宫内膜增生13/46增生期子宫内膜子宫内膜增生14/46单纯性增生子宫内膜增生15/46单纯性增生单纯性增生：有囊性扩张腺体，内衬扁平上皮，腺体数目增加，腺体与间质之比增大。子宫内膜增生16/46轻度紊乱，间质降低子宫内膜增生17/46不经典增生子宫内膜子宫内膜增生18/46早期分泌期子宫内膜：腺上皮细胞出现显著核下空泡，图像符合排卵后第二天子宫内膜表现。排卵后14日子宫内膜都展现此种组织学形态。子宫内膜增生19/46治疗

子宫内膜增生治疗应依据年纪,内膜增生类型,对生育要求等而有不一样处理方案子宫内膜增生20/46治疗无非经典增生治疗（单纯性、复杂性增生）LNG-IUS(一线推荐)口服孕激素手术治疗不经典增生治疗无生育需求(子宫切除)有生育需求(一线推荐LNG-IUS;其它)子宫内膜增生21/46无非子宫内膜经典增生管理消除危险原因危险原因能够被消除患者能够推荐随访观察疾病进展(子宫内膜活检为主)。但同时应通知患者相比随访观察假如采取药品(孕激素)治疗能够有更高消退率(89-96%Vs74.2-819%)随访观察未见疾病消退以及有子宫异常出血女性应采取药品治疗1)LNG-IUS(一线推荐)2)口服孕激素存在以下指征时,考虑手术治疗(子宫全切术)1)随访中进展为内膜不经典增生2)接收药品治疔12个月以上无组织学缓解3)孕激素治疗完成后再次出现内膜增生4)流血症状连续存在5)拒绝进行内膜随访或药品治疗注:不推荐应用子宫内膜消融术,因为这一治疗方式不能确保完全和持久内膜消除,且术后继发宫腔粘连可能影响后续内膜组织学监测子宫内膜增生22/46拒绝接收LNG-IUS治疗病例能够选择连续口服孕激素（醋酸甲羟孕酊酮10~20mg/天或炔诺酊酮10~15mg/天)。不推荐周期性口服孕激素,因为与连续用药或LNG-IUS相比,这种用药方法诱导缓解效果并不理想。子宫内膜增生23/46

子宫内膜增生孕激素治疗

临床上对子宫内膜增生尚无统一内分泌治疗方案。对以以子宫内膜单纯性、复杂性和轻度不经典性曾生可采取孕激素周期性用药,如口服MPA8mg/d,每个月治疗20d;对于子宫内膜中、重度不经典性增生可采取大剂量孕激素连续用药,如口服MPA200~500mg/d,或醋酸甲地孕酮160~320mg/d,3个月后取子宫内膜组织复查病理结果决定深入治疗方案。子宫内膜增生24/46子宫内膜增生孕激素治疗

普通中、重度子宫内膜不经典增生,孕激素治疗以3个月月为1个疗程,每完成1个疗程治疗均应刮取子宫内膜病检,依据内膜对药品反应情况,决定下一步治疗。若子宫内膜出现分泌反应或萎缩、无增生现象,提醒内膜转化很好,可停药或再巩固治1个疗程;若治疗后子宫内膜增生虽有好转但并未完全恢复正常,可增加剂量重复治疗。若治疗后病变无好转而加重或发生癌变,改行手术治治疗。子宫内膜增生25/46相比口服孕激素、LNG-IUS全身吸收少。副作用小

口服孕激素可引发显著不良反应,应用LNG-IUS宫内局部释放孕激素可降低全身系统对激素吸收,同时不用考虑依从性,能够降低不良反应。LNG-IUS使用者子宫内膜局部孕激素浓度显著高于口服孕激素女性子宫内膜增生26/46相比口服孕激素、LNG-US应用于无非经典增生有效性更高对7项随机对照研究(n=766)进行meta分析显示，针对无非经典增生，LNG-IUS效果优于口服孕激素经3个月治疗，LNG-IUS消退率相比口服孕激素,OR=2.30,95%CI1.39-3.82经6个月治疗，LNG-IUS消退率相比口服孕激素,OR=3.16,95%C11.84-5.45子宫内膜增生27/46相比口服孕激素、LNG-IUS应用于无非经典增生有效性更高

对24项观察性研究(n=1001)进行meta分析显示针对复杂性增生,LNG-IUS(消退率92%)显著优于口服孕激素疗效(消退率66%),P=0.001子宫内膜增生28/46相比口服孕激素、LNG-US应用于无经典型増生复发风险更低纳入219例复杂经典增生病例队列研究LNG-IUS复发率(14%)显著低于口服孕激素(30%)子宫内膜增生29/46相比口服孕激素、LNG-US应用于无经典増生子宫切除风险更低Meta分析3项随机对照研究（n=362）,结果显示LNG-IUS子宫切除风险显著低于显著低于口服孕激素子宫内膜增生30/46无非经典子宫内膜增生治疗及随

方计推荐不论采取LNG-IUS或口服孕激素治疗,都应连续最少6个月以上无生育需求女性,推荐LNG-IUS放置5年,以预防复发推荐每间隔6个月进行随访最少连续两次随访子宮内膜活检阴性才可终止随访假如女性阴道不规则出血复发预示子宫内膜增生有可能复发,需要再次就诊假如女性含有高复发危险原因如BMI235或采取口服孕激素治疗女性,在连续两次随访子官内膜活检阴性后推荐长久随访每年一次随访行子宫内膜活检子宫内膜增生31/46至少随访两年,直到连续阴性才可终止随访最正确临床随访计划因缺乏相关数据尚不明确不过相关观察性研究支持每6个月进行一次子官內膜活检直到连续两次阴性以确认疾病消退子宫内膜增生32/46

女性含有高复危险原因如BMI≥35或采取口服孕激素疗法女性,在连续两次随访子宫内膜活阴性后推荐长久随访,每一次随访行子宮内膜活检。子宫内膜增生33/46

不经典增生管理

----无生有需求或无保留生育能力意愿女性

不经典子宫内膜增生因存在潜在恶性以及进展为癌风险，推荐采取子宫全切手术进行子宫全切手术时，推荐采取腹腔镜手术，相比经腹手术住院时间短、术后疼痛轻、康复快术中内膜冰冻病理分析和常规淋巴结切除未见明确受益绝经后女性应在切除子宫同时切除双侧输卵管和卵巢绝经前女性是否切除卵巢可进行个体化选择，应考虑对双侧输卵管采取预防性切除，以降低后续发生卵巢恶性肿瘤风险不推荐应用子宫内膜消融术，因为这一治疗方式不能确保完全和持久内膜消除，且术后继发宫腔粘连可能影响后续内膜组织学监测子宫内膜增生34/46

不经典增生管理

一有生育需求或有保留生育能力意愿女性对于希望保留生育功效女性，充分通知子宫内膜不经典增生存在潜在恶性和进展为内膜癌风险全方面评定，除外子宫内膜浸润癌和可能合并存在卵巢癌进行多学科会诊，结合组织学、影像学特征和肿瘤标志物表示情况，制订管理和随访方案首选治疗方案应为LNG-IUS，其次为口服孕激素一旦患者不再有保留生育力意愿，应尽快进行手术切除子宫子宫内膜增生35/46使用孕激素治疗可使非经典增生癌变风险降低5倍一项队列研究纳入242例子宫内膜非经典增生患者，依据是否应用孕激素214天分成两组，随访观察癌变情况。结果显示，有孕激素使用史(≥14天)患者子宫内膜癌变风险相比未使用过或<14天患者癌病风险降低5倍(20.5/1000/妇女年VS101.4/1000/妇女年)。子宫内膜增生36/46相比口服孕激素、LNG-IUS应用不经典增生有效性更高对24项观察性研究(n=1001)进行meta分析显示，针对不经典增生,LNG-IUS(消退率90%)优于口服孕激素疗效(消退率69%)，p=0.03子宫内膜增生37/46

不经典增生随访

-----有生方需求或有保留生方能力意思女性常规监测随访内容主要是进行子宫内膜活检时间计划能够依据详细情况进行个体化制订每隔3个月随访一次，直至取得连续2次阴性组织学结果对于无症状、组织学证实缓解病例，假如已经取得连续2次阴性结果，能够将随访间隔延长至6-12个月直到能够手术切除子宫为止子宫内膜增生38/46特殊人群一一激素补充治疗与子宫

内膜增生对于有子宫女性，应防止使用系统单雌激素HRT方案(即ERT)全部应用HRT女性应马上汇报任何阴道不规则出血事件对于HRT采取序贯用药方法女性，发觉有子宫内膜增生时假如有意愿继续进行HRT治疗，需要改变HRT治疗方案，应考虑联合使用LNG-IUS或采取连续联适用药HRT方案，确保连续摄入孕激素来拮抗雌激素对于正在使用雌、孕激素联合连续用药方案HRT女性，发觉有子宫内膜增生时假如有意愿继续进行HRT治疗，需要对正在使用HRT方案进行重新评定，在有限证据，上选择最正确孕激素剂量。提议考虑应用LNG-IUS替换口服孕激素，作为孕激素摄入起源子宫内膜增生39/46单雌激素方案增加子宫内膜增生风险雌、孕激素连续联合方案能够有效降低子宫内膜增生风险雌、孕激素连续联合方案相比序贯疗法能够更有效降低子宫内膜增生风险序贯疗法转为连续用药能有效缓解子宫内膜增生子宫内膜增生40/46特殊人群--乳腺癌辅助治疗物应用人群与子宫内膜増生他莫昔芬

(1)作为选择性雌溦素受体调整剂能够经过拮抗雌激素受体抑制乳腺癌细胞增殖(2)对其它组织存在部分激动作用,包含阴道和子宫(3)可能促进子宫肌瘤、子官内膜息息肉和子宫内膜增生发展,增加子宫内膜癌风险。风险增加与剂量和治疗时间相关芳香化酶抑制剂

(1)可抑制周围组织雌激素综合体产生(2)与他莫昔芬肿瘤抑制效果相同(3)系统综述分析未发觉该类药品增加子宫内膜病理改变或阴道出血风险子宫内膜增生41/46乳腺癌辅助治疗药品应用人群子官內膜增生管理通知患者使用他莫昔芬可增加子官內膜增生和癌变风险;应重视任何不规则阴道出血通知应用芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、依西美坦、来曲唑等)女性服用这类药品是否会增加子宫内膜增生和癌变风险尚且未知有证据显示LNG-IUS能够降低他莫昔芬使用者子宫内膜增生风险,并能够预防该类人群子官内膜息肉形成。不过LNG-IUS对于乳腺癌复发风险尚不明确,不推荐常规使用。他莫昔芬使用需结合子宫内膜病理情况,同时参考肿瘤学教授意见子宫内膜增生42/46特殊人群--计划怀