肿瘤的生物学行为专家讲座

肿瘤学概论

第二章生物学行为肿瘤的生物学行为第1页

第一节恶性肿瘤生长生物学特征第二节癌基因和抑癌基因第三节肿瘤播散第四节肿瘤与宿主目录2肿瘤的生物学行为第2页概述

肿瘤含有相对无限制增殖能力，恶性肿瘤更是含有局部浸润和远处转移能力。当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤，肿瘤复发和转移最终造成治疗失败，病人死亡。3肿瘤的生物学行为第3页第一节恶性肿瘤生长生物学特征一、细胞周期与肿瘤二、细胞分化与肿瘤三、细胞凋亡与肿瘤四、细胞信号转导与肿瘤五、端粒、端粒酶与肿瘤4肿瘤的生物学行为第4页

一、细胞周期与肿瘤

细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历整个过程被称为一个细胞周期（cellcycle）。

细胞周期细胞间期细胞分裂期（M期）DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）5肿瘤的生物学行为第5页

G1期细胞完成必要生长和物质准备

S期完成其遗传物质染色体DNA复制

G2期进行必要检验及修复，以确保DNA复制准确性

M期完成遗传物质到子细胞均等分配，并使细胞一分为二一、细胞周期与肿瘤6肿瘤的生物学行为第6页细胞周期示意图

7肿瘤的生物学行为第7页增殖细胞

G0期细胞（休止细胞）

终末分化细胞或永久细胞

进入细胞周期继续增殖

暂不增殖，如肝、肾细胞，需要适当刺激方可重新进入细胞周期不再增殖，如神经细胞、肌细胞等一、细胞周期与肿瘤8肿瘤的生物学行为第8页正常细胞

癌细胞细胞周期失衡分子水平

促进因子（或称“癌蛋白”）不恰当活化

抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活

一、细胞周期与肿瘤9肿瘤的生物学行为第9页

增殖细胞群肿瘤细胞群

非增殖细胞群（G0）：有增殖能力，但暂不进行分裂。当周期中细胞被大量杀灭时，G0期细胞又可进入增殖期，是肿瘤复发根源。一、细胞周期与肿瘤10肿瘤的生物学行为第10页（一）细胞周期调控

细胞周期程序调控主要经过各种细胞周期蛋白（cyclin）、细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs）为中心细胞周期调控系统来实现细胞周期内源调控Cyclins–CDKs-CKIs正性调控关键负性调控11肿瘤的生物学行为第11页肿瘤发生与细胞周期调控失常亲密相关细胞周期调控主要表现在以下几方面

CDK过分表示cyclin过分表示CKI失活

12肿瘤的生物学行为第12页1、cyclin过分表示（1）CyclinA：细胞周期进入S期和M期所必需蛋白；肝癌、大肠癌、食道癌和乳腺癌组织中高表示，表示水平与预后相关。（2）CyclinD1：细胞周期调整因子；过分表示是各种人类原发性肿瘤特征。

（3）CyclingE：乳腺癌和结肠癌中高表示。CyclinA、D或E过分表示细胞周期蛋白在功效上相当于癌基因

13肿瘤的生物学行为第13页2、CDK过分表示

3、CDK抑制因子失活CDK分子功效上也相当于癌基因。当前认为在CDK中，CDK4、CDK6与肿瘤关系最为亲密。在诱导细胞分化过程中，常有CDK4下调，而连续高表示CDK4可抑制细胞分化。在细胞周期调控中，CDK分子和Cyclin还与肿瘤抑制基因产物协同作用控制细胞周期进展。p16是公认抑癌基因，作为CDK4抑制因子，抑制细胞周期G1~S转换。p16基因失活也会促进细胞增殖，造成肿瘤。（一）细胞周期调控

14肿瘤的生物学行为第14页（二）肿瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤细胞生成与丢失

1、倍增时间（doublingtime

DT）：指肿瘤细胞数目增加1倍所需时间。临床上实际应用倍增时间是指肿瘤体积增加1倍所需时间。

人类大多数肿瘤体积倍增时间为2～3个月儿童肿瘤、睾丸肿瘤和恶性淋巴细胞瘤倍增时间短同一病人转移瘤倍增时间比原发肿瘤短在肿瘤早期，倍增时间短，伴随肿瘤体积增大，倍增时间逐步延长15肿瘤的生物学行为第15页2、增殖比率（growthfractionGF）：

指增殖细胞群（S期和G2期）在肿瘤细胞中比率。

生长快速肿瘤，其增殖比率较大，反抗肿瘤药品较为敏感。肿瘤早期，绝大多数瘤细胞处于复制期，增殖比率较高；

肿瘤不停生长，增殖比率降低。

16肿瘤的生物学行为第16页3瘤细胞生长与丢失瘤细胞因为丧失细胞之间接触抑制，增生一直大于丢失，而呈相对无限制生长。因为细胞凋亡受到抑制，肿瘤生长速度相对更加快。肿瘤也可因为坏死、营养供给不足以及机体抗肿瘤反应等原因，使瘤细胞丢失。瘤细胞生长与丢失速度将决定了肿瘤生长速度。

17肿瘤的生物学行为第17页（三）细胞周期与抗肿瘤治疗1、限制CDKs活性，抑制肿瘤细胞过分生长：

2、抑制周期蛋白cyclins表示，阻抑瘤细胞异常增殖。

3、提升CKIs水平，减轻肿瘤细胞增殖失控。4、利用chk缺点，加紧肿瘤细胞死亡

18肿瘤的生物学行为第18页二、细胞分化与肿瘤（一）定义细胞分化（celldifferentiation）是指同一起源细胞经过分裂逐步产生结构和功效上含有稳定性差异另一类细胞过程，也就是一个类型细胞在形态结构、生理功效和生物化学特征方面稳定地转变成另一类细胞过程。细胞分化指标

细胞形态结构

生理功效

生化特征

19肿瘤的生物学行为第19页（二）细胞分化特点1、时间上分化：

细胞分化首先表现为同一细胞在不一样时间所处状态上不一样2、空间上分化：不一样部位细胞状态上差异3、细胞决定（celldetermination）：在正常环境中，细胞总是沿着特定路线进行分化，这种细胞作出发育选择又称细胞决定。

20肿瘤的生物学行为第20页（三）细胞分化过程全能细胞（totipotentialcell）:多能细胞（pluripotentialcell）:终末分化细胞:在发育过程中，这些分化潜能逐渐局限化，只能发育成本胚层组织器官，但仍具演变成各种类型之能力在生物发育早期阶段，全部细胞均含有发育成不一样细胞类型潜能

在发育过程中，胚胎细胞按严密调控机制，有序地定向分化为有各种特殊功效细胞。

21肿瘤的生物学行为第21页细胞分化22肿瘤的生物学行为第22页23肿瘤的生物学行为第23页

肿瘤基本特征之一是细胞异常分化。在恶性肿瘤中，正常分化过程被阻断。与含有正常分化特征细胞相比较，大致有以下3种差异：①分化特征趋于消失②出现新分化特征③肿瘤细胞越相同于对应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。（三）细胞分化过程24肿瘤的生物学行为第24页①分化特征趋于消失，不论发生在何种组织或器官恶性肿瘤，均失去了原来分化成特异细胞特征，而表现出一个共同而且相当单纯化分化特征，这种返归形式恶性肿瘤经常和增殖力较强“增殖细胞”相类似；②出现新分化特征，即恶性肿瘤细胞分化过程中出现原来组织或器官中正常细胞所没有特征；

（三）细胞分化过程25肿瘤的生物学行为第25页③肿瘤细胞越相同于对应正常细胞，分化越高，反之就是分化低。形态学上，细胞分化低表现为：异型性、失极性、幼稚性、生长活跃性等特点。恶性肿瘤由未分化或分化差干细胞或分化异常细胞组成。瘤细胞在不一样程度上缺乏成熟形态和完整功效，丧失一些终末分化细胞性状，并可对正常分化调整机制缺乏应有反应。通常肿瘤分化程度越低，肿瘤恶性程度越高。（三）细胞分化过程26肿瘤的生物学行为第26页（四）细胞分化在肿瘤利用诱导分化（inductionofdifferentiation）是指恶性肿瘤细胞在体内外分化诱导剂作用下，向正常或靠近正常细胞方向分化逆转现象。对“一旦成为癌细胞，就永远是癌细胞”观念提出挑战。

血液系统肿瘤诱导分化研究起步最早全反式维甲酸诱导分化治疗人急性早幼粒白血病是成功范例27肿瘤的生物学行为第27页三、细胞凋亡与肿瘤

（一）定义在全部具备自我更新能力组织中，存在着有丝分裂产生细胞和生理性细胞死亡丧失之间微妙平衡，以保持成年组织细胞总数和体积平衡稳定。这种主动生理性细胞死亡称为程序性细胞死亡或细胞凋亡。它是机体去除无用或威胁机体生存细胞主要机制，在三种生理情况中发挥作用：

(1)发育和保持体内平衡稳定；(2)防御机制；(3)衰老。28肿瘤的生物学行为第28页年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在器官发育遗传调控和细胞程序性死亡方面研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。年诺贝尔生理与医学奖取得者三、细胞凋亡与肿瘤

29肿瘤的生物学行为第29页（二）细胞凋亡过程

凋亡诱因凋亡信号转导凋亡基因激活细胞凋亡凋亡细胞清除受体死亡信号凋亡发生和发展包含3个阶段：信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。cAMPCa2+神经酰胺DNase活化Caspases活化↓∶DNA片断↓凋亡小体形成巨噬细胞吞噬、分解细胞结构改变30肿瘤的生物学行为第30页（三）凋亡细胞形态学改变胞体缩小，细胞间连接丧失胞质固缩，内质网膨胀呈泡状结构胞核呈新月状，附在核膜周围核仁裂解凋亡小体形成与坏死最大不一样：不破坏相邻细胞，不引发周围组织炎症反应31肿瘤的生物学行为第31页细胞坏死与细胞凋亡细胞器肿胀、染色质碎裂细胞器破坏，胞膜破坏染色质固缩细胞质凝聚细胞核裂解凋亡小体形成吞噬过程吞噬细胞凋亡小体细胞分解细胞内容物释放炎性反应坏死凋亡32肿瘤的生物学行为第32页细胞凋亡与细胞坏死之间形态和生化改变区分

特点凋亡坏死组织分布单个细胞一群细胞组织反应吞噬作用炎性反应形态改变细胞缩小，染色质固缩胞质突细胞肿胀，染色质碎裂或溶解起，细胞器完整，胞膜完整，胞质变性或碎裂，细胞器破凋亡小体坏，胞膜破坏生化改变激活凋亡蛋白酶类，核酸内切离子泵损坏，激活溶酶体酶，酶，DNA分解，需要ATP不需要ATP33肿瘤的生物学行为第33页核浓缩呈球形染色质边聚呈新月形凋亡细胞电镜观察（三）凋亡细胞形态学改变34肿瘤的生物学行为第34页

凋亡细跑超微结构形态特征处于不一样阶段凋亡细胞，有展现细胞核染色质固缩，在核膜上形成均质致密小块；有形成凋亡小体35肿瘤的生物学行为第35页AB细胞调亡形态改变A：凋亡过程中发生事件；B：正常和凋亡人白血病细胞，染色体浓缩和细胞核碎裂36肿瘤的生物学行为第36页

细胞凋亡生化上最显著改变是核小体间DNA双链裂解，形成180～200bp大小及其倍数核苷酸片断，在琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带。其它生化改变还包含Ca2+堆积和重新分布、谷氨酰胺转移酶积累并激活、细胞表面糖链、植物血凝素增加及细胞骨架改变等。（四）细胞凋亡生化改变37肿瘤的生物学行为第37页（四）细胞凋亡生化改变凋亡细胞DNA链断裂示图凋亡细胞核酸内切酶将DNA链切断，形成bp数为180bp整倍数片断染色体细丝放大后核小体及其连接DNA电泳结果正常凋亡坏死38肿瘤的生物学行为第38页（五）细胞凋亡调整

39肿瘤的生物学行为第39页

细胞凋亡调整

压力诱导通路：被许多压力信号诱导，形成蛋白复合物，调整Cytc释放从而激活caspases

死亡受体介导通路：依赖于死亡受体激活，经过形成死亡信号复合物直接触发caspases活性（五）细胞凋亡调整40肿瘤的生物学行为第40页(1)DNA损伤诱导细胞凋亡基因毒作用产生DNA损伤是一个压力选择信号。P53基因、bcl-2蛋白家族和线粒体参加了基因毒作用诱导细胞凋亡。P53基因在上游机制作用下激活，调整靶基因转录，诱导细胞凋亡。

bcl-2蛋白家族经过直接调整线粒体通透性和Cytc释放，控制凋亡发生。

线粒体在基因毒压力诱导细胞凋亡中处于关键地位。（五）细胞凋亡调整41肿瘤的生物学行为第41页p53：是一个抑癌基因，野生型p53（Wtp53）促进细胞凋亡，而突变型p53（Mtp53）则抑制细胞凋亡促进肿瘤发生。bcl-2基因家族：

bcl-2全称为B细胞淋巴瘤白血病基因－2，bcl-2相关蛋白家族组成一组主要凋亡调整蛋白。分为抑制凋亡和促进凋亡两组：bcl-2和bcl-xl含有抗凋亡作用；Bax和Bid在凋亡信号刺激后从细胞浆移位在线粒体膜，取消Bcl-2和bcl-xl功效，含有促进凋亡作用。线粒体路径：线粒体搜集并处理细胞代谢和级联反应各方面信号，参加细胞凋亡执行过程。凋亡早期发生线粒体通透性改变（PT）是凋亡通路关键步骤。所以，线粒体被认为是调控细胞凋亡关键元件。（五）细胞凋亡调整42肿瘤的生物学行为第42页(2)死亡受体介导凋亡细胞表面死亡受体在细胞凋亡过程中发挥主要作用，它们经过与特定死亡配体结合诱导细胞凋亡。细胞表面死亡受体是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族组员，胞外部分富含半胱氨酸（Cysteine）结构域，胞内部分有传递死亡信息死亡结构域（deathdomainDD）。死亡结构域结合蛋白FADD和死亡效应蛋白caspase－8参加了Fas、TNFR1和DR3信号传导。（五）细胞凋亡调整43肿瘤的生物学行为第43页（六）细胞凋亡在肿瘤中利用增强野生型p53基因作用，介导肿瘤细胞凋亡：

抑癌基因p53作为“分子警察”，在细胞周期调整方面有着非常主要作用。

其它凋亡诱导基因介导肿瘤治疗：

许多学者致力于凋亡诱导基因bcl-xs抗肿瘤效果研究。结果显示它能经过诱导乳腺癌、胃癌、结肠癌和神经母细胞瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤细胞体内生长。以灭活凋亡抑制基因为目标肿瘤基因治疗：

凋亡抑制基因灭活主要集中在对bcl-2研究。44肿瘤的生物学行为第44页

信号转导是细胞外因子经过与细胞受体结合，触发细胞内一系列生物化学反应，造成细胞生理反应所需基因表示开始过程。研究表明：信号转导过程是一个复杂而又精细生化网络系统。

信号转导目标是把信号转入细胞核内，引发细胞生物学行为改变；当信号转导通路某一步骤发生改变，即可造成细胞生物学行为异常，引发各种疾病，包含肿瘤发生。四、细胞信号转导与肿瘤45肿瘤的生物学行为第45页

主要信号转导通路

酪氨酸激酶受体介导信号转导系统

MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶）通路

TNF/Fas-L转导通路TGF-β转导通路

Wnt转导通路

四、细胞信号转导与肿瘤46肿瘤的生物学行为第46页1、酪氨酸激酶受体介导信号转导系统

配体与酪氨酸激酶受体结合后，受体形成双体，双体化受体使本身酪氨酸残基磷酸化，为一些信号转导分子提供了结合位点，进而开启各自信号转导路径，主要是Ras路径和PI3-K路径。2、MAP激酶（mitogenactivatedproteinkinase）通路

MAP激酶在各种受体信号转导路径中均具相关键性作用。MAPK处于胞质信号转导通路终末位置，活化后转位到核内，作用于核内转录因子，调整基因表示。MAPK主要参加生长因子、激素、细胞因子、应激等各种刺激下细胞反应，以及细胞生长、分化等过程。(一)主要信号转导通路47肿瘤的生物学行为第47页3、TNF/Fas-L转导通路

一个含有各种生物学效应细胞因子，生物学效应包含促进细胞生长、分化、凋亡及炎症诱发等。TNF和Fas-L是能引发细胞凋亡最主要2个“死亡因子”。分别经过与细胞膜TNF受体和Fas结合后，激活细胞“自杀”程序，引发细胞内一系列生化反应，造成细胞凋亡。(一)主要信号转导通路4、Wnt转导通路Wnt传导通路

家族不一样组员在各种人类肿瘤都有异常改变现象

48肿瘤的生物学行为第48页5、TGF-β转导通路

丝氨酸、苏氨酸激酶活性膜受体，其底物SMAD类蛋白，该蛋白位于细胞质

TGF-β激活TGF-β受体后，活化TGF-β受体使其位于羧基端丝氨酸磷酸化，SMAD蛋白就形成二聚体，直接转运至细胞核，行使转录因子功效。

SMAD蛋白本身结构对于转运进核以及转录活性功效也有主要意义。(一)主要信号转导通路49肿瘤的生物学行为第49页

因为肿瘤发生与发展与细胞信号转导异常之间关系亲密，选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌信号转导通路，破坏其自控性生长调整机制，已成为当前研究热点：首先能够经过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子作用，使肿瘤细胞生长减慢或停顿；另首先也能够经过促进肿瘤细胞分化，恢复其正常生长调整机制（如细胞自杀机制－细胞凋亡），而改变其恶性表型。这两方面作用均可经过选择性地调变肿瘤细胞信号转导系统不一样组分而到达。

（二）细胞信号转导与肿瘤治疗50肿瘤的生物学行为第50页

与经典细胞毒性抗癌药品相比，含有选择性强，毒副作用小、不受细胞产生抗药性影响等优点，所以研究肿瘤细胞信号转导机制含有潜在应用价值和意义。

（二）细胞信号转导与肿瘤治疗51肿瘤的生物学行为第51页细胞信号转导药品作用方式：

1、经过部分阻断过分激活细胞信号转导路径，或抑制过分表示信号分子方法，使肿瘤生长速度减慢，直至靠近正常细胞水平。

2、选择性调变肿瘤细胞中信号分子。

3、应用反义寡聚核苷酸技术能够高度选择性地抑制突变基因产物生成，修正因为基因改变造成细胞信号转导异常。

4、应用同源重组技术能够选择性地修复或去除致病基因。

（二）细胞信号转导与肿瘤治疗52肿瘤的生物学行为第52页五、端粒、端粒酶与肿瘤（一）端粒结构与功效1、结构富含G-C寡核苷酸DNA重复序列（普通5～8bp）和与之相结合蛋白质组成。端粒DNA序列相当保守，其正确序列是发挥作用前提。53肿瘤的生物学行为第53页2、功效：保护染色体结构和功效完整性保护染色体不被降解防止端对端融合以及染色体丢失帮助细胞识别完整染色体和受损染色体。

端粒帽染色体DNA端粒帽54肿瘤的生物学行为第54页永生性取得是恶性肿瘤细胞一个显著生物学特征，也是肿瘤组织含有没有限增殖能力基础。永生化细胞要永远分裂下去就必须维持和平衡端粒长度，由此推测永生化细胞中应该有端粒酶活性表示，以维持其生长。而肿瘤细胞无限增殖能力维持也应依赖于端粒酶激活。3.端粒与细胞衰老、细胞分化55肿瘤的生物学行为第55页3.端粒与细胞衰老、细胞分化5’5’端粒消耗端粒维持细胞衰老细胞永生化染色体DNA端粒端粒56肿瘤的生物学行为第56页（二）端粒酶结构与功效

端粒酶属于专一依赖RNA逆转录酶，是RNA和蛋白体组成核糖核蛋白复合体。57肿瘤的生物学行为第57页

端粒酶最少由三个组分组成端粒酶RNA(TelomeraseRNAComponent,TR)端粒酶逆转录酶(TelomeraseReverseTransciptase,TERT)端粒酶相关蛋白(Telomeraseassociatedprotein,TEP)58肿瘤的生物学行为第58页端粒酶功效

端粒酶关键作用是延长端粒，从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度，为细胞含有不停复制提供遗传基础。TR(端粒酶RNA)和TERT(端粒酶逆转录酶)是端粒酶发挥作用关键组分，分别提供模板和逆转录合成端粒DNA。59肿瘤的生物学行为第59页抑制端粒酶能抑制肿瘤细胞生长，可在以下方面作为肿瘤治疗新靶点：（1）针对端粒酶RNA组分，设计反义核苷酸阻断RNA模板，从而抑制端粒酶合成端粒DNA序列。(2)逆转录酶抑制剂

端粒酶是一个逆转录酶，所以逆转录酶抑制剂能抑制端粒酶活性。(3)细胞分化诱导剂

正常人类干细胞分化为成熟体细胞后，端粒酶活性受到了抑制，而当细胞癌变后端粒酶又重新被激活，这个现象提醒诱导分化可能会抑制端粒酶活性。(4)核酶

核酶是一类含有酶活性RNA分子，可特异性地与靶－RNA结合并对其进行切割，使其失去生物学功效。(5)破坏底物－端粒结构

在端粒酶合成端粒重复序列时经过掺入端粒DNA序列而造成端粒不稳定甚至缩短。（三）端粒、端粒酶与肿瘤治疗

60肿瘤的生物学行为第60页第二节癌基因和抑癌基因

癌基因抑癌基因细胞61肿瘤的生物学行为第61页(一)癌基因1、定义癌基因（oncogene）是存在于病毒或细胞基因组中、在一定条件下能使正常细胞转变为恶性细胞核苷酸序列。2、分类病毒癌基因RNA病毒癌基因癌DNA病毒癌基因基因细胞癌基因（原癌基因）生长因子生长因子受体非受体蛋白激酶丝氨酸蛋白激酶GTP结合蛋白核内蛋白其它细胞癌基因在正常细胞内以未活化形式存在，称原癌基因62肿瘤的生物学行为第62页3．细胞原癌基因激活机制（1）插入诱变慢性转化性RNA病毒基因组两端含长末端重复序列，在感染细胞后，长末端重复序列能够插入到癌基因附近，经过长末端序列中开启子和增强子使癌基因表示增强，称为插入诱变。

(2)基因易位各种人类肿瘤中存在基因易位。当基因从染色体上正常位置移到另一染色体某个位置，称为基因易位。(一)癌基因63肿瘤的生物学行为第63页3．细胞原癌基因激活机制(3)基因扩增

基因扩增是DNA过分复制所致。原癌基因扩增是指基因拷贝数增加，基因编码蛋白量也往往增加。碱基替换点突变碱基缺失(4)基因突变碱基插入

复杂核苷酸序列改变(一)癌基因64肿瘤的生物学行为第64页4．癌基因与对应前癌基因不一样点：癌基因经常比前癌基因呈更高水平表示，并有时在不适当细胞类型中转录。癌基因编码蛋白质在结构和功效上不一样于由前癌基因编码蛋白质。不一样于对应前癌基因，许多癌基因由点突变,造成癌基因产物中单个氨基酸替换，而丧失其调整活性。

(一)癌基因65肿瘤的生物学行为第65页5．癌基因与肿瘤研究存在问题①癌基因与不一样肿瘤细胞信号转导；②癌基因变异与肿瘤易感性；③癌基因与不一样个体肿瘤生物学特征；④癌基因与机体内外环境平衡调控分子机制；⑤癌基因表示时空性与细胞更新换代；⑥癌基因与肿瘤临床病理学基因分型。66肿瘤的生物学行为第66页（二）抑癌基因（tumorsuppressorgene）1、定义抑癌基因：这类基因正常功效对肿瘤发生有抑制作用，它们缺失或失活会造成细胞增殖失控或癌变。这些抑制细胞恶性转化基因被称为抑癌基因。

2、功效①编码转录子或作为细胞周期调整因子参加细胞增殖、分化调控；②参加DNA损伤修复、复制、确保DNA遗传稳定性；③与细胞内骨架蛋白相连和（或）参加细胞内外信号传递；④基因产物为细胞粘附分子；⑤编码GTP酶活化蛋白或磷酸酶，经过阻断癌基因产物而发挥抑癌效应。67肿瘤的生物学行为第67页当前发觉抑癌基因主要有：p53基因：许多肿瘤细胞p53缺失，或表示突变型p53

Rb基因：Rb基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌和膀胱癌等肿瘤相关p16基因：该基因异常与各种人类肿瘤发生相关APC基因：APC基因与结肠腺瘤样息肉综合征、散发性结肠癌、肺癌等疾病相关BRCA基因家族：BRCA基因是有遗传倾向乳腺癌、卵巢癌易感基因

Nm23基因：很可能是一个肿瘤转移抑制基因。其表示水平与肿瘤转移能力相关；高表示肿瘤其转移力高于低表示肿瘤

68肿瘤的生物学行为第68页第三节肿瘤播散肿瘤播散基本过程肿瘤转移基本特征

癌症侵入及转移分子机制

69肿瘤的生物学行为第69页早期原位癌生长肿瘤血管生成肿瘤细胞脱落并侵入基质肿瘤细胞进入脉管系统癌栓形成继发组织器官定位生长一、肿瘤播散基本过程70肿瘤的生物学行为第70页一、肿瘤播散基本过程1．早期原位癌生长在原发肿瘤起始阶段，肿瘤细胞生长所需养料是经过邻近组织器官微循环渗透提供。这一阶段肿瘤直径普通不超出2--3mm。肿瘤细胞数不超出107，病理上称为原位癌。71肿瘤的生物学行为第71页2．肿瘤血管生成原发肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成，这个过程叫做血管生成。

肿瘤血管生成过程大致为：①血管内皮基底膜溶解；②内皮细胞向肿瘤组织迁移；③内皮细胞在迁移前沿增殖；④内皮细胞管道化、分支形成血管环；⑤形成新基底膜。一、肿瘤播散基本过程72肿瘤的生物学行为第72页73肿瘤的生物学行为第73页3．肿瘤细胞脱落并侵入基质（肿瘤浸润）肿瘤细胞突破基膜是肿瘤扩散第一步，病理学称其为肿瘤侵袭。肿瘤脱落细胞经过分泌各种蛋白溶解酶，破坏细胞外基质，从而造成肿瘤细胞突破结缔组织组成屏障进入间质，组成肿瘤在局部蔓延。此过程称为肿瘤浸润。肿瘤细胞侵袭、浸润和转移是恶性肿瘤基本生物学特征。一、肿瘤播散基本过程74肿瘤的生物学行为第74页浸润、侵袭、转移关系侵袭浸润转移前提基础

前提基础

侵袭和转移根本区分：播散出去瘤细胞与原发肿瘤是否保持连续性，而并不依据播散远近或播散范围大小。浸润、侵袭并不一定发生转移，但转移必定有浸润、侵袭。75肿瘤的生物学行为第75页4．肿瘤细胞进入脉管系统（种植转移）肿瘤诱导形成毛细血管网不但与原发肿瘤生长相关，而且也为侵入基质游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。新生毛细血管基底膜本身存在缺点，微小静脉壁也有缝隙，为肿瘤细胞提供进入循环系统便利条件。肿瘤细胞也可落入体腔，形成种植性转移。一、肿瘤播散基本过程76肿瘤的生物学行为第76页5．癌栓形成进入血循环肿瘤细胞在运输过程中大多数都被免疫系统杀灭，同时也易受到机械性损伤。大约只有0.05％转移倾向极高癌细胞在血循环得以癌栓形式存活并抵达靶器官后形成转移灶。一、肿瘤播散基本过程77肿瘤的生物学行为第77页6．继发组织器官定位生长（肿瘤转移）在循环中幸存癌细胞到达特定继发组织或器官时，经过粘附作用锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主局部非特异免疫杀伤作用，在各种生长因子作用下增殖生长，最终形成转移灶。长出与原发瘤不相连续而组织学类型相同肿瘤，这个过程称为肿瘤转移。一、肿瘤播散基本过程78肿瘤的生物学行为第78页79肿瘤的生物学行为第79页1．癌转移与肿瘤细胞本身生物学特征关系亲密

有肿瘤可造成显著局部浸润和破坏，但极少出现转移，如皮肤基底细胞癌、脑恶性胶质细胞瘤等。而有些肿瘤则较早发生转移，如甲状腺滤泡型腺癌、恶性黑色素瘤等。2．转移常沿着一定路径进行

乳腺癌淋巴转移主要至腋窝淋巴结；胃肠道恶性肿瘤血行转移多经门静脉首先转移至肝脏；左锁骨上淋巴结转移多来自乳腺、肺和胃肠道，而右锁骨上淋巴结转移癌多来自胸腔器官，如肺和食管癌等。二、肿瘤转移基本特征80肿瘤的生物学行为第80页3．肿瘤转移普通遵照由近及远规律

肿瘤淋巴转移，首先在肿瘤附近淋巴结内生长繁殖，形成转移灶。许多肿瘤经血循环首先转移至肺，在肺内形成转移灶，而胃肠道肿瘤多经门静脉系统首先转移至肝脏。转移至肺或肝脏肿瘤还可发生转移而至全身。4．部分肿瘤转移有一定器官倾向性

前列腺癌、肾癌等好发骨转移，乳腺癌除局部淋巴结转移外，易发生骨和脑转移。二、肿瘤转移基本特征81肿瘤的生物学行为第81页5．肿瘤转移路径

淋巴道转移

是癌常见转移路径。瘤细胞穿透淋巴管壁，经淋巴液运行，最先抵达引流第一站淋巴结，以后依次抵达较远淋巴结。血道转移血道转移指在周围间质中浸润肿瘤细胞穿过血管内皮细胞间隙，在血管内形成瘤栓。瘤细胞穿透血管壁，经血液运行到远隔部位形成转移灶。大多数肿瘤先有淋巴结转移，进而引发血道转移，但肉瘤则常从血道转移。种植性转移瘤细胞穿入胸、腹和脑脊膜腔，在体腔内形成转移灶称为种植性转移。这是胸腔、腹腔和颅腔脏器恶性肿瘤一个常见播散方式。二、肿瘤转移基本特征82肿瘤的生物学行为第82页肿瘤转移路径83肿瘤的生物学行为第83页肿瘤播散是一个包括肿瘤细胞--宿主细胞--细胞外基质之间相互作用多步骤分子生物化学改变过程。Liotta等曾提出癌细胞浸润转移三步学说，即粘附、降解和移动三个步骤。三、癌症侵入及转移分子机制84肿瘤的生物学行为第84页1．粘附

肿瘤细胞粘附于其它肿瘤细胞、宿主细胞或细胞外基质（ECM）成份能力影响其侵入和转移。

粘附在浸润过程中起双重作用：肿瘤细胞必须先从其原发灶粘附部位脱离才能开始浸润，故粘附可在抑制浸润方面起作用；另首先，肿瘤细胞又需借粘附才能移动，肿瘤细胞从连续粘附基质和解除粘附中取得移动牵引力．假如粘附得太牢，它们就不能脱离而移动。所以，癌症侵入和转移过程首先是粘附和去粘附交替过程。

85肿瘤的生物学行为第85页

E—上皮性钙粘附蛋白(Cad)N—神经性P－胎盘性神经细胞粘附分子(N—CAM)免疫球蛋白超家族细胞间粘附分子（ICAM-2及ICAM-1）血管细胞粘附分子（VCAM-1）癌胚抗原（CEA）选择素（LEC-CAM）整合蛋白(Ints)现已判定细胞表面粘附分子(CAMs)家族包含：86肿瘤的生物学行为第86页2．降解

在癌细胞浸润和转移过程中会碰到一系列组织屏障，这些屏障由细胞外基质（ECM）中基底膜及间质基质所组成，其主要成份包含：各型胶原、层粘蛋白(Ln)、纤维连接蛋白(Fn)、弹力蛋白及蛋白聚糖等。不一样基质成份是由不一样蛋白水解酶降解。这些酶有由肿瘤细胞直接分泌，有则由肿瘤细胞诱导宿主其它细胞产生。

87肿瘤的生物学行为第87页

肿瘤细胞经过其表面受体与细胞外基质(ECM）成份粘附后，激活和释出各种蛋白溶解酶来降解基质成份,为肿瘤细胞移动形成通道。基质溶解发生在紧靠肿瘤细胞局部，在该处活化酶类与内源性抑制物相互作用。这些对应蛋白质酶类抑制物可来自血液，或存在于基质内，或由相邻正常细胞分泌。

癌细胞浸润是否主要取决于降解酶局部浓度与其对应抑制物之间平衡结果。

2．降解88肿瘤的生物学行为第88页3．移动浸润性癌细胞与原位癌细胞差异是前者有移动能力。肿瘤细胞能对各种不一样刺激物起反应而移动，包含肿瘤细胞本身分泌因子(自分泌移动因子)、宿主细胞分泌因子(旁分泌移动因子)及ECM成份等。被这些因子在液态中刺激肿瘤细胞移动反应能够是随机，或指向一定浓度梯度，称为趋化性肿瘤细胞还能在无可溶性吸引物时，以定向方式向不溶性基质蛋白质移动，称为趋触性89肿瘤的生物学行为第89页肿瘤迁移90肿瘤的生物学行为第90页

肿瘤细胞能在不一样情况中对各种移动促进因子起反应，这种反应可塑性使肿瘤细胞在转移不一样阶段适应不一样微环境。

上述三个步骤(黏附－降解－移动)紧密配合和重复循环才能使肿瘤细胞浸润ECM和转移。这些表型表示也是由两套基因激活和失活之间失衡所致，即浸润促进和抑制基因。三、癌症侵入及转移分子机制91肿瘤的生物学行为第91页

肿瘤对宿主影响1．局部作用2．激素效应3．恶病质4．肿瘤伴随综合征宿主对肿瘤反应1．肿瘤免疫2．激素与肿瘤3．遗传与肿瘤第四节肿瘤与宿主92肿瘤的生物学行为第92页第四节肿瘤与宿主一、肿瘤对宿主影响1．局部作用不论良性或恶性肿瘤都可引发局部压迫和阻塞症状，其严重程度与肿瘤大小和部位相关。2．激素效应垂体嗜酸细胞腺瘤分泌大量生长激素，在儿童可引发巨人症，而在成人则引发肢端肥大症；胰岛细胞瘤分泌大量胰岛素可引发低血糖休克；胃泌素瘤可分泌大量胃泌素而引发消化性溃疡表现；肾上腺髓质嗜铬细胞瘤分泌大量儿茶酚胺可引发阵发性高血压。

93肿瘤的生物学行为第93页3．恶病质

恶病质（cachexia）是指病人食欲不振、极度消瘦、乏力、贫血和全身衰竭状态，常见于晚期恶性肿瘤，也可见于其它慢性消耗性疾病。恶病质是恶性肿瘤病人直接死因之一，其发生机制还未完全说明，可能包括以下几个问题：(1)恶性肿瘤分解产物毒性作用(2)恶性肿瘤经过各种路径使机体代谢发生改变(3)恶性肿瘤病人因疼痛、忧虑、失眠、肿瘤广泛转移等都可促进恶病质发生、发展。

一、肿瘤对宿主影响94肿瘤的生物学行为第94页4．肿瘤伴随综合征

肿瘤伴随综合征（paraneoplasticsyndrome）是指肿瘤产物（异位激素和其它活性产物）、异常免疫反应或其它不明原因引发一系列内分泌异常，神经、造血、消化、骨关节、肾脏和皮肤等病变。以肺癌为例：肺小细胞癌可产生异位激素如ADH、TSH、5-TH等，临床上出现肾上腺皮质功效亢进、低钙血症、甲状腺功效亢进和类癌综合征等，有时还可引发严重胃肠道功效障碍；肺非小细胞癌（鳞癌、腺癌、大细胞癌）可出现高血钙、高血糖、肢端肥大症等表现，有时还可表现为皮肤黑棘皮病、皮肌炎、肌无力、杵状指、肥大性关节炎、静脉血栓形成等。一、肿瘤对宿主影响95肿瘤的生物学行为第95页

肿瘤在宿主体内发生、发展时时处处受到宿主影响，而肿瘤在其发展过程中，又不停地影响宿主，并引发宿主一系列反应。肿瘤引发宿主一系列反应中，最主要是经过肿瘤免疫反应而实现。另外，激素和遗传等内在原因也参加对肿瘤影响。二、宿主对肿瘤反应96肿瘤的生物学行为第96页肿瘤免疫肿瘤是机体本身细胞在各种内外致癌原因作用下发生恶性转化产生。肿瘤细胞除在生物学特征方面不一样与正常细胞外，在免疫方面也发生了显著改变。二、宿主对肿瘤反应97肿瘤的生物学行为第97页肿瘤免疫肿瘤抗原：是指细胞在癌变过程中出现新抗原物质总称。肿瘤细胞抗原与正常相比有以下特点：①含有大量正常抗原成份②缺乏组织器官特异性抗原和一些分化抗原，提醒肿瘤细胞有分化障碍③存在一些正常细胞所没有抗原引发机体免疫反应肿瘤抗原据特异性程度划分为：肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。二、宿主对肿瘤反应98肿瘤的生物学行为第98页肿瘤免疫肿瘤特异性抗原：存在于肿瘤组织中而不存在于正常组织中肿瘤抗原。依据不一样个体和不一样组织学类型肿瘤中分布差异，肿瘤特异性抗原可分为3种类型：①只存在于某一个体某一肿瘤而不存在于其它个体同组织学类型肿瘤和正常组织，也不见于同一个体其它肿瘤②存在于同一组织学类型不一样个体肿瘤中③不一样组织学类型肿瘤所共有二、宿主对肿瘤反应99肿瘤的生物学行为第99页肿瘤免疫肿瘤相关抗原：是指非肿瘤细胞所特有、正常细胞上也存在抗原，只是其含量在有肿瘤时显著增加。这类抗原只表现为量改变而无严格肿瘤特异性。所以这类抗原不能被带瘤宿主免疫系统识别为外来物，即对带瘤宿主来说，它们不含有免疫原性。

二、宿主对肿瘤反应100肿瘤的生物学行为第100页肿瘤免疫荷瘤机体免疫反应包含细胞免疫和体液免疫两大类。二、宿主对肿瘤反应101肿瘤的生物学行为第101页肿瘤免疫细胞免疫包含以下几方面：①在T淋巴细胞抗肿瘤免疫中，细胞毒性T淋巴细胞起主要作用。②自然杀伤细胞（NK细胞）是一类对各种靶细胞有自发性细胞毒活性效应细胞，其细胞毒作用不受MHC限制。③巨噬细胞是一个主要免疫效应细胞，巨噬细胞需依赖T淋巴细胞产生巨噬细胞激活因子激活后发挥肿瘤免疫作用。④树突状细胞是一类含有抗原递呈功效细胞，能刺激静止T淋巴细胞诱发首次免疫反应，发挥杀伤瘤细胞作用。二、宿主对肿瘤反应102肿瘤的生物学行为第102页肿瘤免疫

体液免疫也参加抗肿瘤反应。B淋巴细胞分泌抗体可控制肿瘤生长，B淋巴细胞表面免疫球蛋白和肿瘤抗原结合后，可处理和递呈肿瘤抗原，从而诱导T淋巴细胞对肿瘤应答，抗体经过与K细胞、巨噬细胞或与补体协同发挥杀伤瘤细胞作用。二、宿主对肿瘤反应103肿瘤的生物学行为第103页肿瘤免疫免疫监视和免疫逃逸免疫监视：人体天天有大量细胞在复制，其中有107～109细胞发生突变，机体免疫系统能够识别和去除这些突变