药理学内酰胺类抗菌素专家讲座

第三十四章（一）

β-内酰胺类抗生素

药理学内酰胺类抗菌素第1页β-内酰胺类抗生素概述临床上最惯用抗菌药品化学结构中均含有β-内酰胺环含有共同作用机制和耐药机制经典β-内酰胺类抗生素非经典β-内酰胺类抗生素药理学内酰胺类抗菌素第2页β-内酰胺类抗生素共同特点对革兰阳性菌、阴性菌有作用对部分厌氧菌有抗菌作用抗菌活性强毒性低适应证广，品种多，临床疗效好药理学内酰胺类抗菌素第3页经典β-内酰胺类抗生素青霉素类头孢菌素类第一节分类、作用机制以及耐药机制药理学内酰胺类抗菌素第4页非经典β-内酰胺类抗生素碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂药理学内酰胺类抗菌素第5页侧链CCCNNHHHOR1CO主要分三类青霉素类，头孢菌素类，非经典β－内酰胺类化学结构母核R2R3酰胺酶β－内酰胺酶药理学内酰胺类抗菌素第6页作用机制1、抑制转肽酶活性，阻止肽聚糖合成转肽酶（PBPs）D－丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNACMurAC:N乙酰壁氨酸L－丙氨酸D－谷氨酸L－赖氨酸甘氨酸D－丙氨酸糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物药理学内酰胺类抗菌素第7页作用机制1、抑制转肽酶活性，阻止肽聚糖合成转肽酶（PBPs）β－内酰胺类抗生素竞争D－丙氨酸MurNACMurNACMurNACMurNAC糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物糖肽多聚物药理学内酰胺类抗菌素第8页2、增加细菌胞壁自溶酶活性β内酰胺类抗生素自溶酶增强活性药理学内酰胺类抗菌素第9页细菌β－内酰胺类抗生素胞壁代谢改变菌体形态异常自溶酶球形体丝状体中隔膨胀细菌裂解死亡对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。药理学内酰胺类抗菌素第10页细菌对β－内酰胺类抗生素耐药机制1、生成β－内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2COβ－内酰胺酶CCCNNHHHOR3R1R2CO药理学内酰胺类抗菌素第11页当前已经发觉有200各种β－内酰胺酶，广谱和窄谱窄谱：特异性强如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌只产生青霉素酶广谱：可水解青霉素和头孢菌素铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌超强水解酶：含金属β－内酰胺酶水解对普通β－内酰胺酶稳定碳青霉烯类药理学内酰胺类抗菌素第12页G＋菌：产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶G－菌：产生量少，存在于细菌膜内外层之间胞浆间隙中。

G＋菌和G－菌产生β－内酰胺酶特点药理学内酰胺类抗菌素第13页青霉素结合蛋白β－内酰胺酶粘肽层细胞壁质膜磷脂青霉素结合蛋白磷脂外膜质周间隙β－内酰胺酶粘肽层脂多糖G＋细菌G－菌蛋白通道药理学内酰胺类抗菌素第14页2、酶与药品牢靠结合

β－内酰胺酶与耐酶β－内酰胺类抗生素结合，使药品停留在胞浆膜外间隙中，不能抵达PBPs。药理学内酰胺类抗菌素第15页3、改变PBPs---药品对PBPs亲和力下降亲和力低PBPs亲和力高PBPs内源性耐药亲和力低PBPs基因重组耐药菌敏感菌药理学内酰胺类抗菌素第16页4、改变药品通透性，药品进入降低（1）、细菌外膜通道蛋白数量降低，孔道变小G＋菌：药品轻易渗透至质膜外层和PBPC－菌：药品不易渗透，需经过通道蛋白进入

铜绿假单胞杆菌缺乏经典高渗透膜孔蛋白，对各种抗生素含有内源性耐药药理学内酰胺类抗菌素第17页（2）、药品主动流出加强

经过药品泵作用，在药品发挥作用前将药品泵出，表现为低水平、非特异性多重耐药。铜绿色假单胞杆菌大肠杆菌淋病奈瑟菌药理学内酰胺类抗菌素第18页5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性葡萄球菌肠球菌可产生抑制作用，无杀菌作用药理学内酰胺类抗菌素第19页第二节青霉素类抗生素药理学内酰胺类抗菌素第20页青霉素类抗生素结构CHCCNNHHOR1CCOSCHCOOHCH3CH36－氨基青酶烷酸BAA：β－内酰胺环B：噻唑烷环R取代，产生天然青霉素、半合成青霉素药理学内酰胺类抗菌素第21页青霉素类抗生素药理学性质提要

口服类可广泛分布到全身

关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低多数脂溶性差，不能显著进入活吞噬细胞

在脑脊液中浓度不恒定正常时不到血浓度1％，炎症时可到达5％

快速被排泄

T1/2：30－90min

主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高药理学内酰胺类抗菌素第22页青霉素类药品不良反应1、过敏反应青霉素青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白等过敏反应药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、血清病、间质性肾炎、过敏性休克等药理学内酰胺类抗菌素第23页防治办法问询用药史及药品过敏史防止滥用和局部用药防止饥饿时注射首次使用，或间隔24小时以上，或更换批号时，必须做皮试，反应阳性者禁用。注射液现用现配用药时应备有抢救器材及药品。药理学内酰胺类抗菌素第24页2、赫氏反应青霉素杀灭螺旋体释放入血液免疫反应全身不适、寒战、高热、咽痛等，24h后消失药理学内酰胺类抗菌素第25页3、毒性反应青霉素脑病高血钾、高血钠局部刺激凝血障碍4、二重感染长久大量服用药理学内酰胺类抗菌素第26页二、半合成青霉素耐酸不耐酶类：青霉素V耐酶类：如甲氧西林广谱类：如氨苄西林、阿莫西林抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等青霉素类抗生素分类一、天然青霉素：青霉素G药理学内酰胺类抗菌素第27页

干粉稳定水溶液不稳定易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、热破坏，室温24h后大部分被降解临用前配置，马上用完一、天然青霉素：青霉素G不能口服易被酶水解，抗菌谱窄钠盐药理学内酰胺类抗菌素第28页青霉素G抗菌作用：

多数G＋球菌（包含需氧、厌氧型）：链球菌、葡萄球菌等G＋杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等

螺旋体：对大多数G-杆菌作用弱

对以下无效肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等药理学内酰胺类抗菌素第29页青霉素G临床应用

螺旋体引发感染梅毒螺旋体、钩端螺旋体等

革兰氏阳性杆菌菌引发感染：破伤风、白喉、炭疽

链球菌感染：呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎

脑膜炎双球菌感染：大剂量治疗1、敏感菌引发感染药理学内酰胺类抗菌素第30页2、预防用药

预防风湿热复发口腔、咽部手术操作有风湿性心脏病或先天性心脏病患者，用于预防感染性心内膜炎药理学内酰胺类抗菌素第31页二、口服不耐酶青霉素青霉素V特点：抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素G

吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于严重感染主要用于G＋球菌引发轻度感染，也用于预防风湿热和感染性心内膜炎药理学内酰胺类抗菌素第32页三、耐酶青霉素

化学结构上较大基团侧链取代基，经过空间结构位置障碍作用，保护了其β-内酰胺环免受β-内酰胺酶破坏主要代表药品：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林药理学内酰胺类抗菌素第33页耐酶青霉素特点

耐酶、耐酸，对产青霉素酶耐药金葡菌含有强大杀菌作用

作用强度不及青霉素G主要用于耐青霉素葡萄球菌所致感染药理学内酰胺类抗菌素第34页四、广谱青霉素

氨苄西林、阿莫西林

对G＋菌、G－菌都有杀菌作用对G＋菌作用与青霉素G相当对G－菌作用优于青霉素G

耐酸可口服不耐酶，对产酶细菌无效药理学内酰胺类抗菌素第35页五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素铜绿假单胞杆菌（绿脓杆菌）G－需氧杆菌，条件致病菌院内感染常见病原菌可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也可引发心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症含有内源性耐药机制缺乏经典高渗透膜孔蛋白可经过药品泵将药品泵出药理学内酰胺类抗菌素第36页五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素羧苄西林、哌拉西林

对细菌胞膜含有强大穿透作用对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强，抗菌谱最广哌拉西林主要用于G－菌引发严重感染与β－内酰胺酶抑制剂组成复方制剂，对各产酶菌有效药理学内酰胺类抗菌素第37页六、抗G－杆菌青霉素美西林只与G－肠杆菌PBP2结合，不与G＋菌

PBP结合，抑菌不杀菌。主要作用于部分肠道G-杆菌。对铜绿假单胞杆菌无效。用于大肠杆菌及其它敏感肠杆菌科细菌所致尿路感染药理学内酰胺类抗菌素第38页六、抗G－杆菌青霉素替莫西林机制同美西林。作用于大部分G－杆菌，对铜绿假单胞杆菌无效。用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌所致尿路和软组织感染药理学内酰胺类抗菌素第39页第三节头孢菌素类抗生素R1CONHON

SCOOHR2临床使用抗菌素为半合成头孢菌素类头孢烯核药理学内酰胺类抗菌素第40页

对β－内酰胺酶稳定性高抗菌谱广，抗菌作用强过敏反应少毒性小（主要为肾脏毒性）头孢菌素和青霉素比较含有特点药理学内酰胺类抗菌素第41页头孢菌素分四代依据：抗菌谱对β－内酰胺酶稳定性抗G－杆菌活性肾脏毒性临床应用药理学内酰胺类抗菌素第42页

第一代头孢菌素主要代表药品头孢羟氨苄头孢唑啉头孢氨苄头孢噻吩头孢匹林头孢拉啶药理学内酰胺类抗菌素第43页第一代头孢菌素特点对G＋球菌敏感（肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌），对MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）不敏感对G＋菌作用强于第二、第三代对G－菌作用弱于第二、第三代对β-内酰胺酶不稳定对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效较强肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩药理学内酰胺类抗菌素第44页第一代头孢菌素

临床应用注射剂用于中度感染和部分敏感菌引发严重感染

口服剂用于敏感革兰阳性菌和阴性菌引发轻度感染和部分中度感染药理学内酰胺类抗菌素第45页第一代头孢菌素

不良反应与青霉素有交叉过敏反应皮疹、荨麻疹最常见，过敏性休克罕见。因为β－内酰胺环存在

肾脏毒性：大剂量使用，或与氨基糖苷类适用，出现肾功效障碍。以头孢唑啉、头孢噻吩尤为显著

药理学内酰胺类抗菌素第46页第二代头孢菌素特点抗菌作用与第一代头孢菌素相仿对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强作用对多数β-内酰胺酶稳定对铜绿假单胞菌作用仍较差肾脏毒性比第一代头孢菌素低药理学内酰胺类抗菌素第47页第二代头孢菌素代表药品头孢克洛头孢孟多头孢尼西头孢呋新头孢雷特药理学内酰胺类抗菌素第48页

第二代头孢菌素

临床应用与第一代相同适应症轻、中度感染对G-菌感染效果很好敏感细菌所致呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染大剂量可用于细菌性脑膜炎治疗药理学内酰胺类抗菌素第49页第三代头孢菌素特点对G-杆菌作用强于第一、第二代头孢菌素，对G+作用弱于第一、第二代头孢菌素对G-菌产生广谱β-内酰胺酶高度稳定，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不一样程度抗菌作用对肾基本无毒性很强组织穿透力，机体各部位均可到达有效浓度药理学内酰胺类抗菌素第50页第三代头孢菌素临床应用

治疗重症耐药菌引发感染；或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌混合感染呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位重症感染不用于可用其它抗菌素控制轻度感染药理学内酰胺类抗菌素第51页第三代头孢菌素代表药品头孢哌酮头孢噻肟头孢他定头孢唑肟头孢曲松头孢克肟头孢地嗪药理学内酰胺类抗菌素第52页第四代头孢菌素

特点对G+/G-细菌含有高效抗菌作用对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活广谱β-内酰胺酶稳定铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性用于对第三代头孢菌素耐药革兰阴性杆菌引发重症感染药理学内酰胺类抗菌素第53页第四代头孢菌素

代表药：头孢匹罗头孢吡肟药理学内酰胺类抗菌素第54页

第四节其它β-内酰胺类抗生素

药理学内酰胺类抗菌素第55页碳青霉烯类主要代表药品亚胺培南美罗培南硫霉素帕尼培南药理学内酰胺类抗菌素第56页碳青霉烯类特点比其它β-内酰胺类抗菌谱更广对G+和G-、厌氧菌都有作用抗菌作用强对β-内酰胺酶高度稳定