化学药品原料药药理毒理技术要求与问题20101226程鲁榕

化学药品原料药药理毒理技术要求与问题20101226程鲁榕第1页/共109页

一、原料药质量对新药评价的影响

二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语

主要内容重点第2页/共109页

一、原料药质量对新药评价的影响

二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语

主要内容重点第3页/共109页

化学药物原料药结构确证研究是研发基础

-确认原料药的结构保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素第4页/共109页

关注创新药：原料药结构确认仿制药：原料药背景调研

共同关注：制备工艺质量标准稳定性研究第5页/共109页

创新药

-新型分子结构

以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共价键、离子键等结构不同

其结构特征的确认

-有效控制质量指标？

-安全、有效研究与评价基础？

例

原料药结构确认??第6页/共109页

仿国外

文献报道:制剂上市后ADR较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料:国外的临床前、临床研究资料支持力度？结论:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。例

原料药背景调研-立题第7页/共109页

注射用阿莫西林钠舒巴坦钠

确认原料药来源的合法性

-购置的混粉原料无批准文号

原料药背景调研-合法性例第8页/共109页

XXX原料药已知毒性杂质：1-甲基4-(p-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-帕金森病类似症状英、美等药典：限度<1ppm

资料：原料药对该杂质研究和控制?例

原料药有关物质-确认与限定第9页/共109页XXX

要求确认毒理试验样品中的杂质情况

1）原料来源:购自多家或自制，要求说明其用途和质量（重点是杂质），分析可能引入后续反应的杂质。2）确定原料定点厂，提供制备工艺（说明使用的有毒溶剂）和完整的质量标准（包括比旋度、熔点等），重点对有关物质检查方法的可行性进行研究和验证，对可能引入后续反应的杂质进行有效控制。

原料药有关物质-确认与限定例第10页/共109页

一、原料药质量对新药评价的影响

二、涉及药理毒理技术要求三、不同类别要求与问题分析四、结语

主要内容重点第11页/共109页

法规要求指导原则

原料药及其有关物质研究第12页/共109页

药理毒理研究申报资料项目（化药）

16、药理毒理研究资料综述。

17、主要药效学试验资料及文献资料。

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。

19、急性毒性试验资料及文献资料。

20、长期毒性试验资料及文献资料。

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

23、致突变试验资料及文献资料。

24、生殖毒性试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。第13页/共109页《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005立体异构混合物需进行各立体异构体比例的确证研究。对于已有实验证据或文献报道立体异构体在药效、药代动力学或毒理等方面有明显不同或有相互作用的药物，更有必要测定混合物中各组分的构型和比例。

第14页/共109页《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》

20053.8异构体异构体包括顺反异构体和光学异构体等。由于不同的异构体可能具有不同的生物活性或药代动力学性质，因此，须进行异构体的检查。具有顺、反异构现象的原料药应检查其异构体。单一光学活性的药物应检查其光学异构体，如对映体杂质检查。

第15页/共109页《化学药物稳定性研究技术指导原则》2005原料药

手性药物对映体有严重副作用时，应严格控制对映体纯度……

提供质量研究及标准制订的依据一类新药光学异构体药物：

1．提供各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。

2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的、但合成中可能生成的光学异构体，也应考虑提供各光学异构体的药效及毒性试验。

第16页/共109页《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》2005在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。已有文献报道存在多晶型的药物应明确药物晶型的类型和纯度。对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。第17页/共109页

原料药的“显著变化”包括：生物学或免疫学的效价指标改变-有效/安全任何一个降解产物超出标准规定-安全性性状、物理性质及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定-有效/安全pH值超出标准规定-有效/安全制剂溶出度或释放度超出标准规定-有效/安全第18页/共109页《化学药物杂质研究的技术指导原则》20051、创新药物认定质控限度合理的依据：

-该药所含杂质的种类与量（已知/未知）

-药学研究对于安全和有效性的可控性由于动物与人在毒性反应上的差异-重视上市后ADR监测第19页/共109页《化学药物杂质研究的技术指导原则》2005对用于某些适应证的药物，可根据用药人群、剂量、用药周期、临床经验、利弊权衡等，对杂质的限度做适当的调整。如儿童敏感性，疾病严重程度第20页/共109页《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》

20053.2有关物质有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药物质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药物纯度的直接指标。对药物的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含一定量无害或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。第21页/共109页

1、创新药物原料和/或制剂

可通过一系列的药理毒理、临床研究考察保证安全的前提-杂质的限度制定充分的文献数据证明该杂质的安全性必要的安全试验证明杂质与ADR的关系第22页/共109页

证明杂质与ADR相关性的考虑理想：

分离纯化的杂质合成的杂质成分

可选择的：含有杂质的原料药

安

全

评

价第23页/共109页某杂质基本可认为得到合理控制

-当实测水平和拟接受的杂质标准

没有超过已批同类药品的杂质水平。

-当杂质本身就是原料药的主要代谢物。

-当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。

-当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。

第24页/共109页

原料药及其有关物质有效性、安全性研究第25页/共109页

原料药本身(或结合制剂)

与原料药相关的特殊研究

-异构体

-晶型

-有关物质

原料药研究重点第26页/共109页

总体原则

研究用受试物原料药和/或制剂尽量使用接近临床使用的药物尽量为后续制剂研究提供空间第27页/共109页基本原则：

-可使用原料药进行研究的制剂中使用的辅料或溶酶对原料药的吸收特征不产生明显影响

-口服制剂（无特殊辅料）

-无特殊辅料/溶酶的注射制剂（通常水或生理盐水可溶解）

-无特殊辅料/赋形剂的外用制剂第28页/共109页基本原则：须使用制剂进行研究的（同时考察原料药）制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征可产生明显影响-原料药须在某辅料/溶酶中溶解

-含特殊溶酶的注射剂

-含特殊赋形剂的外用制剂

-含特殊辅料的特殊剂型

第29页/共109页

关注危害和风险大的物质如微量时可能出现：

重要器官和组织的毒性

遗传毒性-与剂量的关系？

有关物质研究重点第30页/共109页国外相关指导原则：对超过鉴定限度的杂质都要研究鉴定该杂质的化学结构,并对未知成分进行安全性评价。我国相关指导原则：

-对超过鉴定限度的杂质应作进一步的研究，确定其来源，推测其可能的结构，进而判断该杂质对药物安全性的影响；

-对于在稳定性研究中产生的超过鉴定限度的降解产物也应做相应的研究。对于未超过鉴定限度的杂质一般不需进行结构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质，则应进行结构确证和安全性验证。-对于含量较大的未知杂质，如果能通过一系列的药学研究确定其化学结构，则可利用已有的结构－毒性数据库，初步预测该杂质的毒性，从而为该杂质限度的制订提供依据。第31页/共109页1、第一类溶剂指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。2、第二类溶剂

指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。

关注危害大的溶剂

第32页/共109页3、第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%。4、第四类溶剂指在药物的生产过程中可能会使用到，但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂。第33页/共109页

有关物质研究补充：残留溶剂的检测资料：较粗糙，Rt=16ˊ处降解物的归属不清楚，毒性应做深入研究，现采用的方法，最低检出量“20μg”不符合要求例第34页/共109页

有关物质研究化药：1253（5/6）不通过：184个（15%）补充；496个（40%）

原因之一：缺少有关物质质控研究

5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应

毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤

例第35页/共109页

有关物质研究β-内酰胺类抗生素注射剂，其物质结构特征易在生产、贮存、使用过程中产生聚合物

-引发过敏反应因素之一，且引起临床过敏反应居各类抗生素之首。

原料药：未进行聚合物研究替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗/碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠…

例第36页/共109页

一、原料药质量对新药评价的影响

二、涉及药理毒理技术要求

三、不同类别要求与问题分析四、结语

主要内容重点第37页/共109页

涉及原料药研究的类别1、3、4、6类结合技术要求、案例重点分析第38页/共109页

1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。注册分类1第39页/共109页

药理毒理

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。+

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+

19、急性毒性试验资料及文献资料。+

20、长期毒性试验资料及文献资料。

+

23、致突变试验资料及文献资料。+

24、生殖毒性试验资料及文献资料。+

25、致癌试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。注册分类1第40页/共109页

-长期毒性结合毒代动力学

-光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）,在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。

#有关物质的研究思路注册分类1第41页/共109页

由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的），可免报资料23～25。-对可能产生新的杂质的研究思路-新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免报资料23～25。-对药物可能相互作用产生的杂质的研究思路注册分类1第42页/共109页

关注不同专业试验数据的衔接

XXX存在多晶型，现工艺条件下提供的不同批次样品晶型的一致性未明确？

提供:毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果

-晶型、粒度、杂质等数据。

例1.1第43页/共109页关注半合成抗生素制备工艺的特殊性

-起始原料（发酵产物）组分和结构特点导致的终产品组分和产品纯化问题

-天然来源起始原料的立体构型经合成反应后引起的构型转化问题

-毒性或无效杂质及异构体的限度问题

例1.2第44页/共109页光学异构体关注点左旋XXXX拆分目的

-提高疗效、降低毒性申报资料药效与毒性拆分试验消旋体与左旋体比较试验

-右旋活性/毒性？要求：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）根据情况：提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。例1.3第45页/共109页例如沙丁胺醇：

β2受体激动剂-支气管哮喘

左旋体：起支气管扩张作用

右旋体：因代谢慢，在血浆中比左旋体浓度更高、更持久，可增强气管的过敏反应，使气管收缩，反而会引起哮喘第46页/共109页

FDA对抗偏头痛药

Trexima曾要求企业提交在遗传毒性方面的说明。

原因：在一项相关的体外染色体畸变临床前试验中发现，Trexima与另一种复方止痛药Imitrex（含舒马普坦与萘普生）联用时出现了遗传毒性，但分别与舒马普坦或萘普生两种成分联用时并未出现这种现象。

关注复方制剂的药物相互作用例1.5第47页/共109页

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。

注册分类3第48页/共109页

药理毒理

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。±

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。±

19、急性毒性试验资料及文献资料。±

20、长期毒性试验资料及文献资料。±

23、致突变试验资料及文献资料。±

24、生殖毒性试验资料及文献资料。±

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。±

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。注册分类3第49页/共109页

-一般不要求进行动物研究提供相关要求的药理毒理研究文献

（抗生素类药物的特殊性）

如果合成的原料药存在异构体（包括顺反及光学异构）

应针对:-异构体的有效性、安全性

第50页/共109页

涉及3.1类的药品

原料常与制剂同时申报

-进口药原料药质量不得低于国内产品

-仿国外药原料药质量应与国外一致第51页/共109页

关注相关的法规与技术要求

第52页/共109页

涉及3.1类的进口原料药

关注该原料药中国是否上市XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照《药品注册管理办法》附件2的有关规定，即单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。例第53页/共109页

涉及3.1类的进口原料药

制剂审批连带原料药XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药，按照《药品注册管理办法》的相关规定，申请进口注册时应当使用其制剂进行临床试验。-本品同时申报的制剂已不予批准，本品一并不予批准。例第54页/共109页

涉及3.1类的仿国外药品

光学构型体研究要求原料药：含多个手性中心

-原料药光学构型体研究？合成过程中如何控制光学构型体？光学构型体的确证和检查？

结论：暂无法支持对原料药光学构体和光学纯度的评价。

原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效控制产品的质量例第55页/共109页

涉及3.1类的仿国外药品

必要的药理毒理研究资料申报资料:同时申报原料与制剂原料药:研究简单粗糙工艺资料不全面稳定性研究未对潜在杂质进行研究药理毒理：详细的毒性试验资料？临床研究：缺乏关键报告，临床资料文字描述缺乏严谨性和专业性，叙述条理欠清晰，影响对试验设计合理性及安全有效的评价，无法判断相对现有治疗方法或药物的优势。

例第56页/共109页有关物质：限度制定依据不充分，建议根据药理毒理的研究结果并结合临床剂量制定有关物质的限度称药理毒理试验：使用样品主要杂质为反式异构体，含量为0.37％，故将反式异构体的限度暂定为0.5%

问题：反式异构体的限度依据不充分，根据毒理的研究结果建议严格限度要求要求：在临床期间研究，严格反式异构体的限度要求，对大于0.1％的杂质进行定性，提高限度要求

有关物质研究例第57页/共109页

4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。与已上市销售药物比较药代、药效、一般药理、急毒试验资料必要时：重复给药毒性、其他药理毒理

注册分类4第58页/共109页

药理毒理

16、药理毒理研究资料综述。+

17、主要药效学试验资料及文献资料。+

18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+

19、急性毒性试验资料及文献资料。+

20、长期毒性试验资料及文献资料。+

（必要时）

23、致突变试验资料及文献资料。±

24、生殖毒性试验资料及文献资料。±

27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。

22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

25、致癌试验资料及文献资料。

26、依赖性试验资料及文献资料。注册分类4第59页/共109页

关注立题依据检验XXX→钠盐物理化学性质:较强的引湿性影响因素试验:4500lux光照10天，含量下降约5％，有关物质约增加5％，样品性状变为黄色结晶性粉末，光稳定性较原药差

问题:改钠盐的必要性和科学性？

例第60页/共109页

关注立题依据检验盐酸盐→磷酸盐

立题:改善水溶性，提高制剂质量

试验:改盐后的磷酸XXX与盐酸XXX比较

结论-没有明显提高其立题依据？

结构确证:水分测定与质量研究中的测定结果存在较大差异，这种差异不能证明本品结构中含有一个结晶水。例第61页/共109页

关注杂质的危害程度XXX→盐酸盐改为盐酸盐的工艺研究中发现

-原料和制剂均发现了低浓度的酸性降解产物4-氟氯苄

-两项体外遗传毒性试验阳性

-致癌试验不能排除潜在致癌性例第62页/共109页

6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求进行动物研究要求:药理毒理研究资料综述。+

关注：合成的原料药如存在异构体（包括顺反异构及光学异构）、多晶型等情况。必要时：试验数据支持

注册分类6第63页/共109页稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查项目。现有资料不能全面评价本品的稳定性情况。聚合物：本品为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，未对聚合物进行研究。原料药：因质量控制未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究。例第64页/共109页

药理毒理试验关注要点

药理试验

-主要药效学

-药代动力学第65页/共109页

毒理试验一般（安全）药理学急性（单次给药）毒性

长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（刺激性、过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）第66页/共109页

主要药效学试验关注要点

第67页/共109页

作用机制、药效与临床适应证定位

适应证：治疗2型糖尿病和血脂紊乱。新作用机制：与糖尿病和血脂间的关联？国外进展：同类该作用机制药物研究？糖尿病：体外与体内模型无相关性体外药效：均为预防定位：降血脂为主还是降糖为主？

例：创新药第68页/共109页作用机制、药效临床适应证定位

1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍。2.急性颅脑损伤。动物药效：药效作用较弱给药组死亡率>模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？

适应证特征：急症及其治则作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？例：创新药第69页/共109页

药效与试验方案XXX不同给药方案对其药效和毒性有明显影响，建议补充不同给药方案的药效比较试验。药效学资料未提供相关抗肿瘤耐药性的试验，但临床拟定适应证为用于其他药物治疗无效的肿瘤患者，建议补充耐药株模型的药效学研究。例：创新药第70页/共109页

药效试验模型与指标的设计适应证：治疗骨质疏松症无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点通常要求≥2种动物模型

-去卵巢大鼠模型

-非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属）

指标：骨吸收及形成的生化指标骨结构的组织形态分析骨密度测量和骨强度的生物力学测试对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态学、密度和生物力学分析

例：创新药第71页/共109页

药效与针对性的模型适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。例：创新药第72页/共109页药效试验关注

特殊品种的必要试验数据头孢类抗生素未提供对近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效学试验未与临床上常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素进行比较未提供该品种耐药性、交叉耐药性和诱导耐药的研究例：进口产品第73页/共109页药效试验关注

提供必要的比较试验数据晶型-JP和BP:为类白色粉末

-本品:为结晶型口服，原料药微溶于水，在其他有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中几乎不溶，故晶型可能对溶解度及制剂溶出吸收等产生影响

-药效：体内、体外比较试验？

-文献：现有资料与文献相比的科学性？例：仿国外产品第74页/共109页改盐产品的立题依据-药效与原产品等剂量比较基本一致-药代：犬口服：AUC、Cmax、Tmax、T1/2等参数无显著性差异-急毒：等剂量比较的毒性症状、发生率和时间、死亡率等无明显差异优势比较评价结论？

例改盐品种第75页/共109页

异构体拆分试验左旋XXX申报资料：左旋体镇静作用强拆分药效：未与右旋体比较

-不能说明消旋体的活性只源于左旋体立题依据不足

-药效:比较左旋、右旋、消旋体的差异

例拆分品种第76页/共109页异构体拆分试验某些指标左旋体>消旋体、右旋体，但左旋体的抗脑卒中作用并无明显的、有生物学意义的改善问题：左旋体优于消旋体、右旋体的结论？急毒：

-比较结果显示毒性差别不大长毒：

-未进行试验

评价:左旋体的主要优势?

例拆分品种第77页/共109页BP2000年版明确记载某药物的晶型存在多晶型要求：检索本品有关晶型的文献资料，提供艺产品晶型是否可保持药物稳定的试验，并注意晶型是否与国外上市产品晶型相同?

-必要的药效比较试验

医学研究：决定生理活性的因素不仅取决于药物分子组成，还受分子排列及物理状态影响，如氯霉素、利福平等抗菌药都有可能形成各种类型的晶体，通常仅其中一两种特定晶型有药理活性。例

多晶型第78页/共109页

药代动力学试验关注要点

第79页/共109页

药代方法与设计未提供药代试验方法学资料试验设计较粗糙如结果提示，左旋体、消旋体和右旋体的药代参数基本无明显差异，但未进行左旋和右旋之间的转化、分布、结合率、排泄等比较研究例第80页/共109页

药代设计的完整性、针对性试验仅一种动物，应补充另一种动物（创新药）申报资料称：右旋体药理作用强

-右旋体作用强的物质基础或代谢特点？

结论:应提供右旋体、左旋体相互转化的数据，为临床研究剂量提供依据。

例第81页/共109页

第三代头孢类抗生素拉氧头孢抗菌活性：R及S的异构体均有

R异构体抗菌活性较强R型与S型在体内的比值随用药时间的递增而改变，R型异构型排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。据报道，不同厂家产品的两种异构体在体内的行为有差异，而HPLC测定不能区分该差异。第82页/共109页药代关注试验结果的评价提供的药代资料

-单次用药的半衰期为1.2h，而多次用药的半衰期长达20天，说明有蓄积性，且清除慢-组织分布非靶组织的平均浓度为150ug/g，而靶组织的最高浓度为80ng/ml，两者相差非常显著，且有局部毒性，药动学提示不利于靶组织的治疗。

潜在的安全性问题？-试验证实？例第83页/共109页

药代试验关注试验评价的综合性药代:在雌性大鼠体内的暴露量明显高于雄性动物药效:佐剂大鼠关节炎模型，雌性动物的起效时间晚于雄性，且疗效也弱于雄性动物问题：对矛盾结果进行解释例

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毒理试验关注要点第85页/共109页

SFDA-国食药监安[2006]587号推进实施《药物非临床研究质量管理规范》

自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过GLP认证的实验室进行。

范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；中药注射剂。

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长期毒性试验关注要点第87页/共109页

长毒试验关注为立题提供依据某氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？例第88页/共109页

长毒试验关注

为立题提供依据资料称毒性：消旋与左旋体未见差异拆分：左旋体与消旋进行了比较但未与右旋体比较

-不能推测消旋体的活性只源于左旋体，毒性只源于右旋体。长毒:犬一个月毒性试验比较左旋、右旋、消旋体的差异例第89页/共109页长毒试验关注试验结果的评价原发者:结晶型申报者:无定形比较:无定形组:高剂量组雌性动物肾脏重量轻度升高，肠系膜淋巴结病理学检查见动物副皮质体积轻、中度增生发生率高于结晶型

-毒代：在0、84天，高剂量无定形组比结晶型组血浆暴露量高1.3~

4.8倍结论：本品无定形的暴露量高于结晶型，与毒性增加有关临床用法用量的调整？人体药代动力学与结晶型的比较？例第90页/共109页

致突变（遗传毒性）试验关注要点第91页/共109页

遗传毒性杂质毒理学背景

具有体内遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤而引发肿瘤。目前用试验方法证明某诱变剂引起遗传毒性的阈值仍非常困难。

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某些杂质应考虑遗传毒性试验潜在的杂质含可引起遗传毒性的结构单元充分的与阈值相关证据的遗传毒性化合物

如与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰（如诱导红血球生成、高体温和低体温）。无充分阈值相关证据的遗传毒性化合物。第93页/共109页遗传毒性试验关注

已知有遗传毒性的杂质原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质B的控制制定的限度为10ppm，大于欧盟限度

-进一步补充提供毒理学研究