光纤药物溶出实时测定系统北京会议

光纤药物溶出实时测定系统北京会议第1页/共21页

前言溶出度和溶出曲线的重要性药物溶出度试验是固体制剂药品检验的重要法定检查项目之一,同时也是反应药物内在品质和生产工艺的一个重要手段。★药典溶出度检测是单点限度检查罗通定片，药典规定45分钟溶出≥70％，单点检测结果符合药典规定，实际溶出曲线显示制剂存在质量差异，可能导致镇痛药效不一致。★1998年日本实施《药品品质再评价工程》主导思想：通过全面、细致、严格的体外溶出度试验对药品品质进行评估；具体方法：四种溶媒下的四条溶出曲线因该都符合标准〈橙皮书〉要求；实施结果：效果显著，日本进入制药强国行列；★2004年美国FDA审评中心开始推行溶出曲线评价方法第2页/共21页

[1]传统常规溶出度试验仪：

常规溶出度试验仪器由恒温水浴槽、溶出杯、篮、桨和电动机等组成，可以实现自动控温、控制转速，提供一个标准规范的溶出环境。

一药物溶出度试验仪器的研究发展第3页/共21页[2]自动取样溶出度试验仪：

上世纪末，美、瑞士等国推出计算机控制蠕动泵或柱塞泵进行自动取样的自动取样溶出仪。

工作原理：是由计算机控制的蠕动泵或柱塞泵将试液自动取样到试管中，实现自动取样，减少了人工取样的误差和劳动强度。第4页/共21页传统溶出仪操作人员取样UV或HPLC检测传统溶出仪自动取样装置UV或HPLC检测★传统溶出度测定的特点：基于取样分析的药物溶出度检测

手工取样：人为误差和劳动强度大，一般只适合单点检测；不能反映溶出过程

自动取样：清洗麻烦，实际使用中依然是人工检测，测量溶出曲线工作量很大第5页/共21页[3]基于过程分析的光纤传感药物溶出度测定仪

新制剂的研发或老品种的质量再评价，需要药物溶出检测的新技术，提供药物溶出的全部信息（溶出过程曲线），数据科学、可靠、客观。取样分析技术向过程分析技术发展是必然趋势;反应药物在多种PH值下溶出过程的溶出曲线具有十分重要的意义；

★仿制药的研发--提高生物等效性（BE）试验成功率；药品生产领域★生产品质评价--提高生产工艺过程的控制和保证；★生产过程变更--科学评估和预测生产过程变更的影响；

★控制治疗窗窄品种的检测；药品检测领域★快释和缓控释品种的检测；

★注册药品审批和上市药品的再评价；

第6页/共21页

光纤溶出度原位测定技术的特点：光纤药物溶出度测定技术是采用光纤传感技术的一种全自动分析测试仪器。它将药物分析、光谱分析、光纤传感、电子、机械、计算机等技术相结合，实现药物溶出度的实时全自动过程分析。是药物溶出度自动检测技术的最新发展。第7页/共21页二FODT光纤药物溶出度实时测定分析系统第8页/共21页三FODT光纤药物溶出度实时测定仪特点1、全自动实时测定溶出度数据和溶出曲线：★自动完成温度、转速、定位的控制操作；★自动30秒间隔（最小可设定8秒）完成药物溶出全过程光谱信息检测；★药物溶出过程中自动完成溶出度全过程数据处理，直接给出6通道全过程溶出数据和溶出曲线；并自动打印报告；★自动消除敷料干扰，系统内嵌双波长法、动态系数倍率法、多元线形回归法等算法实现自动消除溶出过程的敷料干扰；第9页/共21页2、自动完成F2因子法溶出曲线比较：

系统内嵌F2因子溶出曲线比较算法，当溶出曲线测定完成后，自动按设定条件完成溶出曲线的F2因子计算；(盐酸二甲双胍片；参比制剂：辉瑞制药）

上海某药厂（F2=50.5)北京某药厂(F2=26.4)第10页/共21页四FODT光纤药物溶出度实时测定仪的应用1.原位监测六片药物溶出全过程，信息全面真实:头孢拉定分散片：药典规定桨法45分钟溶出≥85％，采用光纤溶出度实时测定仪检测显示５分钟已全部溶出。第11页/共21页2.测定快释药制剂的溶出度和溶出曲线:（1）盐酸曲马多片：药典规定10分钟溶出≥80％，手工取样（包括自动取样）从六个试杯取样将有较大的时间误差。采用光纤溶出度仪可获得完整的溶出信息。第12页/共21页（2）硝酸甘油片：

用于冠心病心绞痛治疗的硝酸甘油片是常用急救药品。美国辉瑞公司药代动力学数据表明舌下给药1-3分钟后开始起效，5分钟达到最大效应。我们利用光纤溶出仪高速全过程溶出度测定分析的能力对4个厂家5个批次的硝酸甘油片进行溶出过程测定，试验结果表明不同企业崩解检测合格的硝酸甘油片其溶出行为存在很大差异。国外产品国内A药厂国内B药厂第13页/共21页3.比较同一品种药品不同厂家不同批次的差异，为生物等效性研究提供依据:

（1）辛伐他汀（同一品种不同企业）第14页/共21页（2）甲氨蝶呤片（同一企业不同批号）第15页/共21页河北某企业陕西某企业江苏某企业国外进口企业（3）尼莫地平片（同一品种不同企业不同溶媒）第16页/共21页五复方药物制剂和消除敷料干扰的处理技术

FODT系统采用原位检测，所以消除敷料干扰是关键。当两种或多种组分共存时，吸光度具有加和特性，根据各组分吸收光谱的相互重叠程度，利用FODT系统全光谱分析功能，采用数学分离技术，可消除敷料的干扰和实现一些复方药物的溶出度测定。1、采用双波长法处理技术

FODT系统采用双波长法消除了卡托普利片赋形剂的干扰，监测了片剂的体外溶出度，实验结果与药典方法一致。选取272nm（药物最大吸收峰）作为测定波长，在药物没有吸收的波长范围内任意选取一参比波长（400nm），A1为辅料在272nm处的吸收度，Aref为辅料在参比波长400nm处的吸收，A2为辅料和药物的混合物在272nm处的吸收度，

第17页/共21页2.采用联立方程组解法处理技术

复方氯唑沙宗片中含有对乙酰氨基酚（X）和氯唑沙宗（Y），两主要成分在各自最大波长处相互干扰测定，乙酰氨基酚吸收峰为257nm，氯唑沙宗吸收峰为280nm，FODT系统通过联立方程新解法（多元方程），实现了对两种成分溶出度同时实时在线测定.第18页/共21页3、采用多元线性回归处理技术根据吸光度的加和性原理，双组份混合溶液在不同波长λ1，λ2，……λn的吸光度值满足加和特性。复方磺胺甲噁唑片，磺胺SMZ（红）在265nm处有最大吸收，甲噁唑TMP（绿）在270nm处有最大吸收，相互重叠，多元线形回归的试验方法是：

首先配比5种浓度的磺胺和5种浓度的甲噁唑，然后进行交叉混合（共25组），选择265nm、27