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文档简介

中枢药理的学习资料第1页/共50页WhatisPharmacology?Pharmacologyisthescienceofdrugs.Thesciencemeansthefateofthedrugsinthebodyandtheiractionsonthebody.Drugisanysubstance

orproductthatisusedorisintendedtobeusedtomodifyorexplorephysiologicalsystemsorpathologicalstatesforthebenefitoftherecipient.第2页/共50页

ThefateofthedrugsinthebodyandtheiractionsonthebodyPharmacology:Pharmacodynamics,PD——Whatthedrugdoestothebody.

Pharmacokinetics,PK——Whatthebodydoestothedrug.第3页/共50页Pharmacodynamics,PDPhysiologicalandbiochemicaleffectsofdrugs.Themechanismofactionatmacromolecular/subcellular/organsystemlevels.第4页/共50页Pharmacokinetics,PKThisreferstomovementsofthedrugandalterationofthedrugbythebody;includesabsorption,distribution(binding/localization/storage),biotransformationandexcretionofthedrug.第5页/共50页药理作用、不良反应、作用机制、临床应用体内过程(吸收、分布、代谢、排泄)机体药物Pharmacology药物效应动力学,PD药物代谢动力学,PK第6页/共50页PharmacologyCourseObjectives:TolearnbasicprinciplesofpharmacologyTolearnthepharmacologyofmajordrugclassesToraisetheawarenessoftheimportanceofappropriatedrugmanagementofdiseasesandpreventionofADRs.第7页/共50页中枢神经系统药理

乐江M.D.Ph.D.武汉大学基础医学院药理学系第8页/共50页授课内容概论镇静催眠药抗癫、抗惊厥药抗帕金森病药抗精神失常药镇痛药解热镇痛药局麻药第9页/共50页概论

神经与体液两大系统调节生命活动。中枢神经系统(CNS)在机体生理活动中发挥着主导和协调作用。调节维持内环境稳定对外环境及时作出反应神经元神经胶质细胞

第10页/共50页第11页/共50页第12页/共50页

神经递质神经递质是指神经末梢释放的,作用于突触后膜受体,导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质。传递信息快作用强选择性高第13页/共50页中枢神经递质

乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)觉醒、学习、记忆、运动梅奈特(Meynert)基底核谷氨酸(glutamate)

兴奋性神经递质(50%)

g-氨基丁酸(g-butylaminoacid,GABA)抑制性神经递质(30%)黑质含量最高镇静催眠药、部分抗癫痫药作用靶点去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)

抗抑郁药物第14页/共50页中枢神经递质

多巴胺(dopamine,DA)中枢4条通路黑质-纹状体、中脑-边缘、中脑-皮层、结节-漏斗帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)

心血管、觉醒-睡眠、痛觉、精神情感、内分泌组胺(histamine)

神经肽(neuropeptides)

G蛋白耦联家族第15页/共50页依据药理效应分类

中枢抑制药原有功能降低(抑制)中枢兴奋药原有功能提高(兴奋)CNS药物分类第16页/共50页按作用机制分类中枢特异性药物

影响突触化学传递,引起相应的功能变化,包括作用于受体、递质、特殊部位(边缘系统,黑质-纹状体等)。绝大多数中枢药属特异性药。有竞争性拮抗药或特效解毒药。中枢非特异性药物

影响神经细胞能量代谢或膜稳定性。量效关系除表现为作用强度增加外,还表现出作用范围扩大。没有竞争性拮抗药或特效解毒药。

第17页/共50页

镇静药(sedative)缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪催眠药(hypnotics)引起近似生理性睡眠的药物

两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用,无本质区别。小剂量催眠药——镇静作用大剂量镇静药——催眠效果

镇静催眠药第18页/共50页Case1

一名56岁的肥胖男子,主诉因晚上睡眠不好,白天觉得非常疲惫。他告诉医生因为他打呼噜,妻子一晚叫醒他数次,所以睡眠质量很差。病人可能是呼吸相关的睡眠障碍,你觉得应采用什么治疗()

A地西泮

B氟西泮

C司可巴比妥

D非药物治疗第19页/共50页睡眠时相非快动眼睡眠,正相睡眠

(Non-rapideyemovementsleep,NREMS

)快动眼睡眠,异相睡眠

(Rapideyemovementsleep,REMS)1234慢波睡眠Slowwavesleep,SWS第20页/共50页睡眠时相特点NREMS

眼球不作转动,可能与恢复体力疲劳有关。脑电活动呈现同步化慢波,并逐渐增多。呼吸平稳,心率↓,BP↓。REMS

眼球有急剧动作,可能与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。

脑电活动与觉醒相仿,呈现“去同步化快波”,脑血流倍增。呼吸浅快,心率↑,BP↑,梦魇增多。

第21页/共50页第22页/共50页第23页/共50页“理想的”安眠药1.能够很快催眠,服后30min内即可入睡。2.不引起睡眠结构紊乱。3.没有宿醉(次日出现头晕、思睡等)作用。4.无呼吸抑制。5.不引起药物依赖。6.和其他药物没有相互作用。“理想的”安眠药第24页/共50页常用镇静催眠药Sedative-hypnotics

苯二氮类(Benzodiazepines)长效longaction:地西泮(安定)、氟西泮中效intermediateaction:艾司唑仑(舒乐安定)、氯硝西泮短效shortaction:三唑仑、咪达唑仑巴比妥类(Barbiturates)长效longaction:苯巴比妥中效intermediateaction:戊巴比妥短效shortaction:司可巴比妥超短效Ultra-shortaction:硫喷妥钠其他类:水合氯醛、佐匹克隆、唑吡坦、褪黑素卓艹第25页/共50页第26页/共50页苯二氮类—中枢性特异性药(BZ受体)取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选;还具有明显抗焦虑作用,也是目前临床抗焦虑药的首选药。巴比妥类—中枢非特异性药。随剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥(麻醉)、麻痹死亡。艹卓第27页/共50页药物评价:

常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠,以致影响记忆和学习。巴比妥类,长期应用停药后REMS反跳延长,引起病态焦虑,激惹易怒,多梦,惊恐,呼吸、循环系统反应导致停药困难。苯二氮类影响较小,故为首选。艹卓第28页/共50页

苯二氮类(benzodiazepines,BZ)

60年代用于临床,现临床常用有20多个品种,是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松弛等广泛的用途,属中枢特异性药。艹卓第29页/共50页[作用机制]

增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)的抑制性作用BZ+BZ结合位点(结合)GABA+GABAA受体(结合)Cl-通道开放(频率增加,Cl-内流)超极化(中枢抑制)第30页/共50页地西泮(diazepam,安定Valium)1、抗焦虑(首选)【作用于边缘系统BZ受体】

心理性焦虑躯体性焦虑表现:紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状(出汗、心血管反应等)。小于镇静量时即有良好抗焦虑作用,无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。(P.O.,2-10mg,BID-QID)

麻醉前给药、电击复律及内镜前给药。第31页/共50页地西泮(diazepam,安定Valium)2、镇静催眠(首选)特点:①作用迅速,诱导入睡和延长睡眠时间。②对REMS影响小,产生近似生理性睡眠,不导致停药困难(相对于巴比妥类)。缩短3期和4期NREMS,减少夜惊和梦游。③产生耐受性、依赖性慢。④安全范围大。第32页/共50页

3、抗惊厥、抗癫痫

苯二氮类具有抗惊厥作用,地西泮、三唑仑尤为显著。临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。地西泮抑制癫痫病灶异常放电的扩散,iv给药是癫痫持续状态的首选药;硝西泮,氯硝西泮主要用于癫痫小发作。艹卓第33页/共50页4、中枢性骨骼肌松驰

地西泮有较强的肌肉松驰作用,可缓解动物去大脑僵直,也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直。临床可用于脑血管意外等因大脑损伤所致肌僵直。(地西泮P.O.,2-10mg,BID-QID)第34页/共50页

[体内过程]

口服吸收良好,肌注吸收慢且不规则,静注能迅速进入脑组织。血浆蛋白结合率高,地西泮达99%。脂溶性高,分布容积大。

本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。第35页/共50页血浆蛋白结合率Low=<20%High=>95%第36页/共50页

[体内过程]

口服吸收良好,肌注吸收慢且不规则,静注能迅速进入脑组织。血浆蛋白结合率高,地西泮达99%。脂溶性高,分布容积大。

本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。第37页/共50页表1常用苯二氮类药物作用时间及分类作用时间

药物

达峰时间(h)

t1/2(h)

代谢物t1/2(h)

短效类(3~8h)

三唑仑(triazolam)奥沙西泮(oxazepam)

12~4

2~310~20

有活性(7)无活性

中效类(10~20h)

阿普唑仑(alprazolam)艾司唑仑(estazolam)劳拉西泮(lorazepam)替马西泮(temazepam)氯硝西泮(clonazepam)

1~2222~31

12~1510~2410~2010~4024~48

无活性无活性无活性无活性弱活性

长效类(24~72h)地西泮(diazepam)氟西泮(flurazepam)氯氮(chlordiazepoxide)夸西泮(quazepam)

1~21~22~42

20~8040~10015~4030~100

有活性(80)有活性(80)有活性(80)有活性(73)

第38页/共50页艹卓

很多中间代谢产物都具药理活性,且半衰期较母体更长。注意连续用药安全。苯二氮类的代谢(*=活性代谢物)S:t1/2<6小时;I:t1/2=6~24小时;L:t1/2>24小时第39页/共50页[不良反应]

常见反应:头昏、嗜睡、乏力滥用或长期应用可产生耐受性,甚至产生停药戒断现象,表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用(吗啡、抗惊厥药)可增强本品毒性。较大剂量可致记忆缺失,降低血压、减慢心率;对慢性阻塞性肺病加重呼吸困难。第40页/共50页过量中毒可用氟马西尼进行鉴别诊断和抢救。氟马西尼竞争性拮抗苯二氮受体激动剂的中枢效应能有效催醒患者和改善中毒所致呼吸、循环抑制不良反应:恶心、呕吐、烦躁、焦虑;诱发戒断症状;有癫痫史者,可诱发癫痫。

对巴比妥类过量的影响?艹卓第41页/共50页巴比妥类(barbiturates)传统镇静催眠药(中枢非特异性药)常用制剂:长、慢效类苯巴比妥(phenobarbital)

中效类异戊巴比妥(amobarbital)

短效、快效类司可巴比妥(secobarbital)

超短效,起效快硫喷妥(thiopental)(静脉麻醉药)第42页/共50页作用特点:1、随着剂量增加,中枢抑制加强镇静,催眠,麻醉抗惊厥,麻痹死亡2、明显抑制REMS停药反跳(困难)3、肝药酶诱导与其他药物相互作用4、安全范围小久用可成瘾第43页/共50页作用机理:抑制多突触反应,减弱易化,增强抑制。增强中枢GABA功能(延长Cl-通道开放时间,增加Cl-内流)。减弱谷氨酸介导的除极。拟GABA作用,即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。临床用途:

1、抗惊厥;

2、抗癫痫(苯

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