自身免疫性肝病

自身免疫性肝病

(AutoimmuneLiverDisease,ALD)自身免疫性肝病

(AutoimmuneLiverDisease,ALD)自身免疫性肝炎(Autoimmunehepatitis,AIH)原发性胆汁性肝硬化(Primarybiliarycirrhosis,PBC)3.原发性硬化性胆管炎(Primarysclerosingcholangitis,PSC)4.重叠综合征共同特点：在肝脏出现病理性炎症损伤的同时，血清中可发现与肝脏有关的自身抗体。发病机制：遗传易感性是ALD主要因素，而病毒、药物和环境因素可能是触发因素自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis，AIH)

定义：AIH是机体对肝细胞产生自身抗体及自身反应性T细胞致

肝脏炎症性病变。◆以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特征的肝脏炎症性病变。◆汇管区大量淋巴细胞和浆细胞浸润并向周围肝实质侵入形成界面炎症是其典型病理组织学特征。◆多见于女性（男：女为1∶3.6），任何年龄均可发病。◆如不治疗易发展为肝硬化，免疫抑制剂对其显示一定疗效。发病机制

HLAIIDR1,DR2,DR3,DR4……

DR18,DR52,DR53DRB1.0301和DRB1.0401DRB1.0405HLAI基因多态型HLAII分子表型差异外源性抗原的递呈分子内源性抗原的递呈分子

①AIH遗传易感性与HLAII类相关等位基因有关

抗原被抗原递呈细胞递呈到细胞表面与HLAⅡ类分子结合，进而被CD4+T细胞受体（TCR）识别,CD+T细胞被激活；这个过程受编码APCHLAII类分子等位基因多态性的影响。抗原T细胞受体HLAII类分子发病机制

①AIH遗传易感性与HLAII类相关等位基因有关EtiologyandPathogenesisofAIH（5）

①AIH遗传易感性与HLAII类相关等位基因有关AIH遗传易感危险因子在HLA分子抗原结构槽上的位置CzajaAJ,etal.ImmunolRev,2000

位于HLAII类分子抗原结合槽上DRβ多肽链第67～72位氨基酸序列中，第71位氨基酸与AIH的发生有重要关联，因为第71位氨基酸位于抗原结合槽的顶端，其位置决定HLA与抗原结合，进而被TCR识别的能力。

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编码该氨基酸序列的MHCDR等位基因在不同人群间存在着差异：具有AIH遗传易感倾向的DR3阳性北欧及北美人第67~72位氨基酸序列为Leu-Leu-Glu-Gln-Lys-Arg，其中第71位氨基酸为赖氨酸（Lys），编码该序列的MHC等位基因为DRB1.0301和DRB1.0401。具有AIH遗传易感倾向的DR4阳性日本人的第71位氨基酸为精氨酸(Leu-Leu-Glu-Cln-Arg-Arg)，其编码基因为DRB1.0405。其他不同地域人群也有各自的HLA遗传易感特点。除HLA外，TCR、TLR-4、TGFβ等在遗传上的差异也都可能影响AIH的易感性。

EtiologyandPathogenesisofAIH（6）①AIH遗传易感性与HLAII类相关等位基因有关发病机制

激发AIH的抗原肝特异性膜蛋白～去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）,微粒体细胞色素P450（CYP2D6）,其它抗原不清楚AIH遗传易感性病毒感染和药物②

目前公认AIH发病主要的自身抗原为肝特异膜蛋白包括：

去唾液酸糖蛋白受体(AsialoglycoproteinReceptor,ASGP-R),微粒体细胞色素P450(CYP2D6)分子模拟假说，即外源性物质如病毒、药物有与自身抗原有相同的表位，由此突破自身抗原耐受。发病机制

④自身反应性T细胞及其抗原递呈细胞是AIH发病的必要条件自身抗原MHCII类分子抗原结合小沟抗原呈递细胞活化的CD4T细胞1型细胞因子反应细胞毒T细胞多种自身抗体DNA胞浆片段肝细胞凋亡细胞介导的细胞毒反应肝细胞浸润2型细胞因子反应浆细胞抗体介导的细胞毒反应NK细胞自身抗原MHCII类分子抗原结构槽抗原提呈细胞细胞活化的CD4T细胞细胞毒T细胞多种自身抗体DNA胞浆片段肝细胞凋亡细胞介导的细胞毒反应肝细胞浸润浆细胞抗体介导的细胞毒反应NK细胞ALBERTJ.CZAJA.GASTROENTEROLOGY2010;139:58–72ASGPR,P450

2D6

病理

◆汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界板炎症是其主要病理特征。◆汇管区炎症不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。◆

肝小叶内可见点状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死。有时还可见“玫瑰花结”。

病理

ABCD自身免疫性肝炎.A

肝小叶内未见炎细胞浸润，肝细胞变性不明显；B

可见桥接坏死（P-P);C

汇管区扩大，大量淋巴细胞浸润，假小叶形成D

Masson染色显示：明显的肝纤维化临床表现

◆女性多发，男:女为1:3.6，好发于30～40岁.◆起病缓慢，轻者无症状，病变活动时表现有乏力、腹胀、食少、瘙痒、黄疽等。◆早期肝大，常有脾大、蜘蛛痣等。若未及时控制，可逐渐进展为肝硬化。◆肝外表现：可有持续发热伴急性游走性大关节炎。患者出现皮疹，如多形性红斑、丘疹等提示病变活动◆该病可重叠其它自身免疫性疾病：如PBC、

PSC、

自身免疫性甲状腺炎、炎症性肠病和肾小球肾炎等。实验室检查

(一).肝功能◆

ALT、AST可轻中度升高，>5倍（Upperlimitofnormal,ULN）以上有利于AIH诊断;>1000IU/L常提示急性肝炎和其它肝病◆ALP急剧升高重叠PBC,肝癌(二).免疫学1.血清蛋白电泳：高γ球蛋白血症血清免疫球蛋白检测：IgG升高γ：IgG，IgM，IgA，IgD，IgE

γAα1α2

β实验室检查3.自身抗体：

◆抗核抗体（ANA）◆抗平滑肌抗体（SMA）◆抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1），该抗体体外可识别微粒体细胞色素P450酶系2D6分子(CYP2D6),II型AIH特征性抗体◆抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（抗SLA/LP）◆相关自身抗体抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR），可见于II型AIH抗I型肝细胞溶质抗原抗体（抗LC-1），可见II型AIH

ANAAnti-LKM-1诊断和分型

诊断要点①排除病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物性肝损伤;②转氨酶显著异常>5倍ULN;AST:ALP>3;③γ-球蛋白或IgG>1.5倍ULN;④血清自身抗体阳性，ANA,SMA或抗LMK1抗体滴度成人≥1:80及儿童≥1:20;⑤肝组织学见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，而无胆管损害、肉芽肿等其他肝病的病变;⑥女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效可助诊断。诊断和分型2.自身免疫性肝炎国际平分系统（IAIHG1999）：2.临查分型：

◆最常见，占AIH的80%,40岁以下女性占多数，无地域差异；◆以抗ANA和(或)SMA阳性为特征，SMA或为儿童1型自身免疫性肝炎唯一标志;◆免疫抑制治疗多数效果良好。◆占AIH的4%；儿童多见,主要分布欧洲、南美；◆以抗-LKM1，抗LC1阳性为特征，其它抗ASGPR可阳性；

◆此型HCV感染率高，可快速进展为肝硬化，复发率高，糖皮质激素治疗效果较差。

诊断和分型

1型

2型

诊断和分型

◆女性患者多见(91%)；◆特征为抗SLA/LP阳性；◆激素治疗反应与1型相似。

?少数AIH患者自身抗体阴性，可能存在着目前尚不能检出的自身抗体，有人把它归为4型AIH;激素治疗通常有效。3型

4型

AIH的治疗

1.免疫抑制剂治疗的适应症绝对适应症相对适应症不需要治疗血清AST大于正常10倍症状（乏力，关节痛，黄疸）无症状血清AST5倍且γ球蛋白升高正常2倍

血清AST和/或γ球蛋白低于绝对标准轻度界面或汇管区炎症桥接样坏死或多小叶坏死界面肝炎失代偿非活动性肝硬化AIH的治疗

2.成人AIH的治疗方案(2010美国肝病研究协会)

白细胞减少巯基嘌呤甲基转移酶缺陷妊娠肿瘤疗程短（6个月）

绝经后妇女骨质疏松糖尿病肥胖痤疮心理不稳定高血压白细胞减少巯基嘌呤甲基转移酶缺陷妊娠肿瘤疗程短（6个月）

绝经后妇女骨质疏松糖尿病肥胖痤疮心理不稳定高血压

单用强的松（mg/d）Prednisone

优先联合疗法强的松（mg/d）硫唑嘌呤（mg/d）第一周603050第二周402050第三周301550第四周301550维持至治疗终点201050选择的适应症Treatment（5）

3.免疫抑制剂治疗注意事项：◆强调个体化处理

◆病情缓解：症状消失，转氨酶、胆红素和γ-球蛋白至正常，肝组织无明显炎症活动◆治疗有效的反应时间：2周后生化改善，组织学改善需3-6个月，完全缓解需2-3年，因此，总疗程至少持续96周。◆主要的不良反应：糖皮质激素是骨质疏松，硫唑嘌呤是骨髓抑制◆疗效：60%以上的患者有效，20-40%的患者无效。治疗

4.其他免疫抑制剂:

对糖皮质激素和硫唑嘌呤不耐受、无效者环孢霉A(CyclosporinA）：强效免疫抑制剂，主要用于肝、肾、心移植后的排斥反应，也可治疗自身免疫疾病，治疗AIH5~6mg·kg·d，本身具有肝、肾毒性。

FK506(Tacrolimus,他克莫司)：可抑制多种细胞因子(IL-2,γ-IFN)产生，阻断T细胞活化，抑制CTL增殖。FK506用于减少和阻断移植物排斥和和其它免疫抑制剂效果不佳的AIH。西罗莫司、6-硫基嘌呤、氨甲喋呤布德松奈：具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。3mg，2/d

治疗

5.肝移植:

◆药物治疗无效，发展为失代偿期肝硬化。

◆

5年后长期存活达90％以上。◆尽管移植后AIH仍可复发，但移植后免疫抑制剂的使用既可防治可能出现的排异反应，也可防治可能复发的AIH。预后

◆自身免疫性肝炎预后差异较大，10年总体生存率约为80%～93%。◆预后差的预测因素：(1)初发时炎症严重;(2)治疗无法获得缓解;(3)治疗后复发者预后较差。◆多数患者最终仍发展为肝硬化。原发性胆汁性肝硬化

(Primarysclerosingcholangitis,PBC)概述1.概念：◆原发性胆汁性肝硬化(Primarybiliarycirrhosis,PBC)

◆原发性胆汁性胆管炎(Primarybiliarycholangitis,PBC)2.定义：以自身免疫反应介导的肝内中小胆管慢性进行性非化脓性炎症而导致的慢性胆汁淤积性疾病。

3.临床：90-95%的PBC血清AMA+,50%的患者可同时查到AMA+/ANA+。女性多见，男女之比：1：9。病因和发病机理

PBC发病机制模式图丙酮酸脱氢酶E2

异常表达自身免疫胆管上皮损伤的机制：1.遗传易感性：1级亲属患病率增高百倍以上；2.体液免疫：胆管上皮细胞线粒体内膜丙酮酸脱氢酶E2—AMA2—胆管损伤；3.细胞免疫：胆管上皮细胞异常表达HLADR及DQ分子—CTL—胆管损伤.Apoptoticbleb:凋亡小泡Lipoicacid:硫辛酸BEC：biliaryepithelialcell:胆管上皮细胞MHC

II：(majorhistocompatibilitycomplex)classIImolecules：组合资相容复合物=HLAII.病理PBC病理分4期：破坏性胆管炎期胆管增生期纤维化期或肝硬化前期肝硬化期临床表现PBC自然病程经过临床前期肝功能异常无症状期肝功能异常症状期肝硬化期AMAorAMA/ANA

++++ALP,GGT-

高高高症状

-

-乏力，捎痒，黄疸

乏力，捎痒，明显黄疸持续时间

10年以上

2-4年

6-10年

6-10年多见于女性，男女之比：1：9。美国和欧洲人发病率明显高于亚洲，和HLA基因多态性有关。本病起病隐匿，缓慢，自然病程分4期。临床表现30无症状(30%)

乏力(78%)搔痒(20-70%):黄疸(30%)色素沉着和夜盲症(55%)

-VA缺乏代谢性骨病：骨软化，骨质疏松-VD缺乏出血倾向：VK缺乏黄色瘤(20%)，胆固醇升高-小胆管阻塞引起胆固醇升高肝大(50%)脾大(30%)晚期：门脉高压，肝衰竭，肝癌易合并的其它自身免疫疾病：干燥综合症，甲状腺炎，类风湿关节炎等。辅助检查肝功能试验：

◆

T-Bil升高，以D-Bil升高为主

◆

ALP和γ-GT在黄疸出现前就升高，>5倍有诊断意义2.免疫学检查：

◆AMA95%以上阳性，滴度>1:40有诊断意义，特别是抗-M2更具有特异性◆ANA：50%的患者AMA+/ANA+◆IgGM升高3.影像学：超声，CT和MRI，MRCP和ERCP4.组织学：明确PBC诊断和分期诊断1.早期病例的诊断：无症状，靠免疫学、ALP及肝活检诊断2.有症状病例：中年女性，捎痒、乏力、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性生化改变要考虑本病。3.诊断要点：以下3项具备2项即可诊断PBC.①存在胆汁淤积的证据，以ALP升高为主；②

免疫血清学AMA阳性，抗-M2阳性具有特异性，IgM升高③肝组织学显示非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏。鉴别诊断

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原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis,PSC)是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄.◆男性多见占70%◆病理特征：胆管壁向心性纤维化，葱皮样改变，甚至疤痕闭塞。◆影像学有利诊断，ERCP,M