2022年医学专题-照亮胰岛素背光面

第一页，共八十五页。低血糖----胰岛素治疗(zhìliáo)的“背光面”上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢病临床医学(línchuánɡyīxué)中心上海市内分泌代谢研究所宁光第二页，共八十五页。内容(nèiróng)引子(yǐnzi)：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素－来得时®的优势结语第三页，共八十五页。从2007年ADABanting奖Sherwin教授的大会发言说起：照亮(zhàoliànɡ)胰岛素的“背光面”第四页，共八十五页。

Joslin糖尿病中心创始人、ADA成立后的第一届Banting科学成就奖获得者、《Joslin糖尿病学》的冠名著者Dr.ElliotJoslin1922年在评价胰岛素时指出：“……一种作用强大的药物(yàowù)，存在好、坏两面……”

85年后的今天，尽管人类在胰岛素治疗上取得了巨大的进展，然而，这种“强有效”药物仍然存在着一个“背光”面——低血糖反应。关注(guānzhù)胰岛素不为人知的另一面BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007第五页，共八十五页。许多患者(huànzhě)对低血糖的恐慌远远超过了对长期慢性并发症的惧怕，这样就动摇了患者(huànzhě)及其家庭、甚至医生对胰岛素强化治疗的信心BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007低血糖的重要性被低估(dīgū)病人(bìngrén)反应强烈第六页，共八十五页。使用(shǐyòng)胰岛素的障碍肥胖(féipàng)病人体重增加患者认为注射(zhùshè)胰岛素说明疾病加重-‘末路'医生认为胰岛素仅是针对某些特殊人群对顺应性差的病人是一种“威胁”多次注射老年患者影响生活按时进餐顺应性“控制良好”医生不愿换药OAD的选择增多胰岛素增敏剂注射患者恐惧注射宁愿选择OAD低血糖的危险第七页，共八十五页。在胰岛素泵应用之初的研究(yánjiū)证实住院患者胰岛素泵平均血糖及血糖波动均降低，并且由于模拟人体生理性胰岛素分泌，因此未增加低血糖风险然而，患者出院后“阴影”出现了虽然(suīrán)胰岛素泵极大的改善了血糖控制，但患者出现频繁的低血糖，令人吃惊的是，患者完全没有意识到BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007未感知(gǎnzhī)低血糖第八页，共八十五页。1925年，Dr.Frederick在其Banting奖演讲(yǎnjiǎng)中就已经明确指出：

血糖较高的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏高血糖控制好的糖尿病患者出现低血糖症状时的血糖阈值偏低FrederickG,banting,nobellecture.1925未感知(gǎnzhī)低血糖并非新现象第九页，共八十五页。内容(nèiróng)引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略(cèlüè)从低血糖事件看基础胰岛素－来得时®的优势结语第十页，共八十五页。低血糖：生化指标正常人：血糖≤2.5-3.0mmol/L糖尿病患者：血糖≤3.9mmol/L1或＜2.8mmol/L低血糖症：生化指标+临床表现——多数患者属于此类血糖＜2.8mmol/L（50mg/l）,同时有临床(línchuánɡ)症状和体征低血糖反应：临床名词——易发生于血糖迅速下降时指患者有与低血糖相应的临床症状及体征,血糖多＜2.8mmol/L,亦可不低低血糖的相关(xiāngguān)定义1.ADA低血糖工作组2005年报告(bàogào)第十一页，共八十五页。低血糖的发生率1型糖尿病（DCCT研究）强化治疗组有症状低血糖事件的发生率高达10次/周强化治疗组较常规治疗组严重低血糖的风险(fēngxiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿病（UKPDS）临床研究中使用胰岛素治疗实现良好血糖控制的患者低血糖的发生率高达70～80％新诊断T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰岛素治疗组每年严重低血糖的发生率为2.3％MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.第十二页，共八十五页。胰岛素使用不当或过量口服降糖药使用不当或过量食物摄入不足，或没有及时减少降糖药量过量运动(yùndòng)(时间过长、突然)情绪不稳或骤变过量饮酒，尤其是空腹饮酒肾功能减退，导致对胰岛素和降糖药清除率降低糖尿病妊娠妇女在分娩结束后，及在进行哺乳时肾上腺、甲状腺或垂体功能衰竭发生(fāshēng)低血糖的常见原因第十三页，共八十五页。低血糖的生理(shēnglǐ)、病理生理(shēnglǐ)表现第十四页，共八十五页。正常人对葡萄糖的轻微(qīngwēi)下降很敏感ZammittandFrier.DiabetesCare,2005,28(12):2948-6105.0抑制(yìzhì)内源性胰岛素分泌4.6mmo/L拮抗激素(jīsù)分泌胰高血糖素肾上腺素3.8mmo/L出现低血糖症状自主神经症状3.2-2.8mmol/L神经生理功能异常唤醒障碍3.0-2.4mmol/L认知功能异常:不能完成复杂任务2.8mmol/L脑电图开始发生变化2.0mmol/L严重的低血糖患者发生意识障碍、惊厥及昏迷<1.5mmol/L静脉血糖水平（mmol/L）4.03.02.01.0第十五页，共八十五页。1型糖尿病对低血糖的防御反应减弱(jiǎnruò)1型糖尿病α细胞对低血糖的胰高血糖素分泌反应(fǎnyìng)不可逆性丧失BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.肾上腺素症状(zhèngzhuàng)时间（分钟）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第十六页，共八十五页。BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007胰岛素强化(qiánghuà)治疗后的1型糖尿病肾上腺素症状(zhèngzhuàng)时间(shíjiān)（分钟）0306090120血糖（mg/dL)405060708090第十七页，共八十五页。低血糖损害(sǔnhài)1型糖尿病患者对低血糖的防御反应机制强化(qiánghuà)治疗患者肾上腺素对低血糖的反调节作用受损低血糖复发风险(fēngxiǎn)显著增加多次低血糖发作进一步降低患者对下一次低血糖的反调节作用（下降50％以上）Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.低血糖相关的自主神经功能衰竭（HAAF）第十八页，共八十五页。前次(qiáncì)低血糖拮抗调节激素反应(fǎnyìng)的血糖水平降低Heller&CryerDiabetes.1991严重(yánzhòng)低血糖未察觉低血糖恶性循环：低血糖与HAAFHAAF：低血糖相关的自主神经功能衰竭先前低血糖的程度越严重，对下一次低血糖的反调节作用受损越明显第十九页，共八十五页。2型糖尿病：同样存在低血糖防御机制(fánɡyùjīzhì)受损现象2型糖尿病也存有胰高血糖素对血糖降低的反应下降对低血糖产生自发性和症状性反应的血糖阈值同样受先前低血糖的影响而降低因此，尽管程度上有所不同，2型糖尿病患者同样存在低血糖反复发作(fāzuò)的恶性循环Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

第二十页，共八十五页。糖尿病胰岛素或口服(kǒufú)降糖药治疗胰高血糖素应答(yìngdá)降低严格的血糖(xuètáng)控制未感知低血糖低血糖症状消失反复发作的严重低血糖自主神经中枢功能失常拮抗反应功能降低肾上腺素分泌应答降低各种其他致低血糖因素糖尿病患者低血糖的发生机制第二十一页，共八十五页。自主神经(zìzhǔshénjīnɡ)症状神经组织(zǔzhī)糖缺乏症状头晕混乱认知障碍讲话(jiǎnghuà)困难无法集中注意力肌肉颤抖心悸焦虑出汗饥饿感等低血糖的临床表现Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.第二十二页，共八十五页。夜间低血糖成人及儿童糖尿病患者夜间皆可发生生化性低血糖，且非常频繁而且通常可维持数小时而不惊醒患者但成年人尤其是老年人更可能未感知(gǎnzhī)夜间低血糖可以导致患者猝死若睡前血糖水平低于6.0mmol/L，则有可能需睡前加餐低血糖的一些特殊(tèshū)表现第二十三页，共八十五页。“Somogyi”效应：夜间低血糖后,第二天清晨出现严重(yánzhòng)高血糖。

原因：拮抗激素分泌增多而降低胰岛素降糖作用，从而使患者出现“反弹”性高血糖黎明现象：血糖水平于清晨5:00-8:00间显著上升。原因：睡眠期间分泌的大量生长激素及此时其他拮抗激素增加，导致胰岛素抵抗，继而血糖升高糖尿病性反应性低血糖：多见于2型糖尿病早期,进食后出现

原因：细胞早期分泌反应迟钝，因而血糖增加与所致胰岛素增加不同步低血糖的一些(yīxiē)特殊表现第二十四页，共八十五页。又称未察觉低血糖(hypoglycemiaunaware)定义：指未出现自主神经兴奋症状的低血糖，随后可能发生严重低血糖，与低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）有关胰岛素分泌严重障碍的DM降糖治疗引起的低血糖常表现为无症状低血糖，由先前反复(fǎnfù)发生低血糖所致未感知(gǎnzhī)低血糖低血糖的一些特殊(tèshū)表现第二十五页，共八十五页。清醒(qīngxǐng)时无症状低血糖清醒(qīngxǐng)时有症状低血糖睡眠(shuìmián)无症状低血糖对低血糖惧怕超越了对长期慢性并发症的恐惧BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007大部分糖尿病患者

低血糖的发生都是未感知的DCCT研究第二十六页，共八十五页。内源性胰岛素分泌(fēnmì)不随血糖下降而下降胰升糖素反应对低血糖反应缺陷交感神经肾上腺素对低血糖反应缺陷发生未感知低血糖的可能(kěnéng)机制第二十七页，共八十五页。1型糖尿病患者(huànzhě)的未感知低血糖01002003004003:006:009:0012:0015:0018:0021:0001002003004003:006:009:0012:0015:0018:0021:00NocturnalHypoglycemia>9Hrs.Type1on70/30Regimen第二十八页，共八十五页。2型糖尿病患者的夜间(yèjiān)未感知低血糖3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7时间(shíjiān)血糖(xuètáng)（mmol/dL)时间（mmol/L)2006－9－112006-9-122006-9-132006-9-142006-9-15平均值7.55.26.35.55.9最小－最大值2.2-15.02.2-12.42.2-13.32.2-13.82.2-15.0标准差3.62.53.03.03.0第二十九页，共八十五页。临床特征：男性4例，女性3例，年龄59±12岁，BMI24.9±2.0kg/m2，HbA1c6.73±0.28%10%（7例）患者共发生(fāshēng)10次低血糖事件，持续时间为45（35~205）min其中80%（8次）发生在夜间，40%（4次）低血糖事件中血糖≤2.8mmol/L14时间0246810120:004:008:0012:0016:0020:00血糖(mmol/L)新诊断2型糖尿病患者(huànzhě)的未感知低血糖

第三十页，共八十五页。DCCT所有低血糖事件中:一半都是在患者睡眠中发生的，且均未察另一半在清醒状态(zhuàngtài)，但仍有一半患者未察觉研究发现:未感知低血糖与夜间自主神经的兴奋性降低有关！“睡眠(shuìmián)”与未感知低血糖所以睡眠时更容易(róngyì)发生未感知低血糖！！第三十一页，共八十五页。T2DM：夜间(yèjiān)未感知低血糖（CGMS）3:006:009:0012:0015:0018:0021:0005.611.116.7血糖（mmol/dL)22.2第三十二页，共八十五页。研究发现：已有葡萄糖调节障碍，和交感神经-肾上腺髓质反应缺陷的情况下，大量运动有可能促进HAAF患者发生未感知低血糖！运动可以增加(zēngjiā)胰岛素敏感性，减少血去甲肾上腺素、肾上腺素和胰高糖素水平，增加(zēngjiā)发生低血糖危险！所以运动(yùndòng)更容易发生未感知低血糖！！“运动(yùndòng)”与未感知低血糖第三十三页，共八十五页。-5,00,05,010,015,020,012:004:008:0012:004:008:00PM12:00AM3,2mmol/l运动(yùndòng)T2DM：运动(yùndòng)后未感知低血糖第三十四页，共八十五页。女性(nǚxìng)在持续空腹后血糖下降程度较男性更低低血糖钳夹试验时，女性血中去甲肾上腺素水平较低以上这些变化有可能与性激素有关所以女性对未感知(gǎnzhī)低血糖的反应较低！“性别(xìngbié)”与未感知低血糖第三十五页，共八十五页。T1DMT2DMSH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件(shìjiàn)/病人/年事件(shìjiàn)/病人/年有感知(gǎnzhī)的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003未感知低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险2.830.480.222.15第三十六页，共八十五页。1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系统(xìtǒng)神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）低血糖的危害(wēihài)1.MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

第三十七页，共八十五页。以色列14670例冠心病患者(huànzhě)的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.低血糖患者(huànzhě)各种死亡率均偏高**P<0.02*P<0.000125.2%*14.9%9.2%*7.9%0.8%*0.6%6.1%**2.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%全因死亡冠心病脑血管意外恶性肿瘤低血糖(n=131)血糖正常(n=9308)第三十八页，共八十五页。低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少(jiǎnshǎo)，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡>6h永久性脑损害(sǔnhài)低血糖导致(dǎozhì)神经缺糖性损害廖二元内分泌学2001:1639第三十九页，共八十五页。DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖(xuètáng)正常低血糖(xuètáng)听觉(tīngjué)兴奋视觉(shìjué)兴奋轻-中度低血糖降低

大脑视觉和听觉皮层局部活性第四十页，共八十五页。Abi-SaabW,etal.JCerebralBloodFlowMetab2002大脑中血糖水平(shuǐpíng)

远远低于循环中血糖水平(shuǐpíng)血清脑血清脑基线低血糖血糖mg/dL255075100255075100第四十一页，共八十五页。低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现(chūxiàn)眼压突然下降，引起动脉破裂、出血低血糖对眼(duìyǎn)的影响第四十二页，共八十五页。急性低血糖减少约22％的肾血流降低19％的肾小球滤过(lǜɡuò)率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率低血糖对肾脏(shènzàng)的影响第四十三页，共八十五页。第四十四页，共八十五页。内容(nèiróng)引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估(dīgū)低血糖的背景知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素－来得时®的优势结语第四十五页，共八十五页。第四十六页，共八十五页。低血糖的治疗(zhìliáo)口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖(zhètáng)进食物患者(huànzhě)有意识静脉输注葡萄糖(如30-50ml50%葡萄糖)1mg胰高糖素肌注或者皮下注射患者无意识障碍每15-20分钟检查一次血糖水平确定低血糖恢复情况静脉注射5%或者10%的葡萄糖，加用糖皮质激素未见恢复了解发生低血糖的原因对患者实施糖尿病教育建议患者注意经常进行血糖监测，以避免低血糖再次发生低血糖恢复胶质的口服葡萄糖通常对缓解低血糖无效如果短期重复使用胰高糖素有可能使之失效磺脲类降糖药物引起低血糖时，小心使用胰高血糖素磺脲类降糖药物引起的低血糖持续时间较长注意第四十七页，共八十五页。避免发生低血糖达2～3周，再次发生低血糖将出现明显的低血糖症状，肾上腺素对低血糖刺激(cìjī)的反应亦得到恢复。

HAAF患者的治疗(zhìliáo)方案未察觉低血糖可得到(dédào)纠正第四十八页，共八十五页。减少低血糖事件(shìjiàn)的策略经常监测血糖水平，必要时可进行持续血糖监测加强患者教育(jiàoyù)，如建议避免餐间吃零食等MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

使用符合生理性胰岛素分泌(fēnmì)模式的胰岛素替代方案第四十九页，共八十五页。生理性的胰岛素分泌(fēnmì)胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时间正常游离(yóulí)胰岛素(平均)进餐(jìncān)进餐进餐第五十页，共八十五页。符合生理需要的胰岛素治疗(zhìliáo)方案胰岛素治疗(zhìliáo)的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌

基础＋餐时胰岛素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.时间(shíjiān)(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224胰岛素水平(mU/L)第五十一页，共八十五页。NormalSubjectsMeanlevelswith95%CL80400Insulin(mU/L)08.0013.0016.0019.00h进餐时间Glucose(mmol/L)84262400040008001200hr020404.06.08.0Insulin(mU/l)Glucose(mmol/l)

依据维持正常血糖所需－－短暂、定时、定量的调节完善(wánshàn)的分泌胰岛素生理性的胰岛素分泌模式(móshì)及与血糖的关系第五十二页，共八十五页。内容(nèiróng)引子：低血糖作为一个临床事件的重要性被低估低血糖的背景(bèijǐng)知识低血糖事件的防治策略从低血糖事件看基础胰岛素－来得时®的优势结语第五十三页，共八十五页。理想(lǐxiǎng)的基础胰岛素是－－能模拟正常的胰腺基础胰岛素分泌24小时持续作用作用于平缓(pínghuǎn)，高峰不明显重复性和可预测性好夜间低血糖发生率低方便，每天只给药一次第五十四页，共八十五页。LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.时间(shíjiān)（小时）4.03.02.01.000 4 8 12 16 2024mg/kg/minNPH胰岛素皮下注射(píxiàzhùshè)平稳(píngwěn)无峰作用24小时来得时®来得时与NPH作用时间的对比

来得时—理想的选择第五十五页，共八十五页。不同(bùtónɡ)胰岛素的药效动力学LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.时间(shíjiān)（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射(píxiàzhùshè)1型糖尿病n＝20来得时胰岛素泵持续皮下输注第五十六页，共八十五页。胰岛素治疗(zhìliáo)方案：

来得时和预混70/30AspartLuzioS,etal,Diabetologia.2006Jun;49(6):1163-8400300200100004812162024同等血糖(xuètáng)钳夹研究70/30Aspart

来得(láide)时®第五十七页，共八十五页。与优化OAD治疗方案相比，

Lantus＋OAD更好达标(dábiāo)，而不增加低血糖风险第五十八页，共八十五页。INSIGHT

研究(yánjiū)：达标率更高P=0.032P=0.0006H.C.Gerstein,J.-F.Yale,S.B.Harris†,etal.2006DiabetesUK.DiabeticMedicine17.510.10.05.010.015.020.0来得(láide)时®+OAD强化(qiánghuà)OADHbA1c≤6.5%43.727.10.010.020.030.040.050.0来得时®+

OAD强化OADHbA1c≤7.0%第五十九页，共八十五页。H.C.Gerstein,J.-F.Yale,S.B.Harris†,etal.2006DiabetesUK.DiabeticMedicineINSIGHT研究：不增加(zēngjiā)低血糖风险48.542.20.020.040.060.080.0100.0来得时®+OAD强化OAD低血糖发生百分率%第六十页，共八十五页。与NPH为基础的治疗方案(fāngàn)相比，

来得时®为基础的治疗方案达标率更高，低血糖更少第六十一页，共八十五页。DiabetesCare28:254–259,2005与一天两次NPH相比(xiānɡbǐ)，来得时®＋OAD达标率更高P<0.01P<0.01-1.64-1.31-2-1.5-1-0.50来得(láide)时®+OADNPHHbA1c降低(jiàngdī)（%）28.645.500.010.020.030.040.050.0来得时®+

OADNPHHbA1c<7.0%且无低血糖比例(%)第六十二页，共八十五页。DiabetesCare28:254–259,2005与一天(yītiān)两次NPH相比，来得时®＋OAD低血糖更少P<0.014.079.87035810来得时®+

OAD低血糖事件/人年NPH第六十三页，共八十五页。+25%26.7%2025303533.2%患者(huànzhě)(%)NPHP<0.05来得(láide)时®“安全达标”：即终点(zhōngdiǎn)时的HbA1C<7%，且没有证实的夜间低血糖。n=756RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.与NPH＋OAD相比，来得时®＋OAD使更多患者“安全达标”第六十四页，共八十五页。来得时®各种低血糖的发生显著低于NPH来得时®低血糖风险(fēngxiǎn)下降约21%-48%

RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.与NPH＋OAD相比(xiānɡbǐ)，来得时®＋OAD低血糖发生率更低

P

低血糖种类来得时®NPH

值来得时®低血糖风险下降%*

各种症状性低血糖

13.9

17.7

<0.02

21

得到证实的症状性低血糖

(PG£72mg/dL[£4mmol/L])

9.2

12.9

<0.005

29

得到证实的症状性低血糖

(PG£56mg/dL[£3.1mmol/L])

3.0

5.1

<0.003

41

各种夜间症状性低血糖

4.0

6.9

<0.001

42

得到证实的夜间症状性低血糖

(PG£72mg/dL[£4mmol/L])

3.1

5.5

<0.001

43

得到证实的夜间症状性低血糖

(PG£56mg/dL[£3.1mmol/L])

1.3

2.5

<0.002

48

第六十五页，共八十五页。与NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，来得时+Lispro使更多患者FBG达标29.627.10102030来得(láide)时®组NPH组FBG<6.7mmol/l者比例(bǐlì)（%）+2.5%DiabetesCare24:631–636,2001第六十六页，共八十五页。61.466.8010203040506070来得(láide)时®组NPH组全部(quánbù)低血糖事件比例（%）与NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，来得时®+Lispro降低更多低血糖事件-5.4%DiabetesCare24:631–636,2001第六十七页，共八十五页。DiabetesCare24:631–636,2001与NPH+Lispro相比(xiānɡbǐ)，来得时®+Lispro降低更多低血糖事件6.610.4036912来得时®组NPH组严重低血糖比例（%）31.340.201020304050来得时®组NPH组夜间低血糖比例（%）-3.8%-9.9%第六十八页，共八十五页。降低低血糖风险的荟萃(huìcuì)分析

来得时®vsNPHDiabetesCare28:950–955,2005第六十九页，共八十五页。所包含(bāohán)的研究DiabetesCare28:950–955,2005研究随机化治疗的病例数研究时间研究前治疗研究中治疗其他降压治疗52周28周28周24周7565184605704002300640013002OAD+1天1次胰岛素或只用OAD胰岛素治疗＞3个月（无OAD）OAD治疗>6个月只用OAD睡前1次来得时®或NPH睡前1次来得时®或NPH1天1次或2次睡前1次来得时®或NPH睡前1次来得时®或NPHOADs正规人体胰岛素OAD（格列美脲）OADs第七十页，共八十五页。DiabetesCare28:950–955,2005来得(láide)时®治疗低血糖发生率更低—0.154525.422.8血糖≤3.1mmol/l—0.255342.940.1血糖≤4.0mmol/l—0.464251.749.6非夜间低血糖事件29<0.000123.116.3血糖≤3.1mmol/l29<0.000133.923.9血糖≤4.0mmol/l26<0.000138.228.4夜间低血糖事件190.000237.029.9血糖≤3.1mmol/l140.000453.346.0血糖≤4.0mmol/l110.000661.254.2所有事件来得时®组低血糖风险下降百分比（％）P值NPH(%患者比例)来得时®

(%患者比例)症状性低血糖的类型第七十一页，共八十五页。DiabetesCare28:950–955,2005低血糖症状性低血糖的类型来得时®

(%患者比例)NPH(%患者比例)P值来得时®组低血糖风险下降百分比（％）所有事件1.42.60.044246血糖≤4.0mmol/l1.12.00.1089—

血糖≤3.1mmol/l0.91.50.1735—

夜间低血糖事件0.71.70.023159血糖≤4.0mmol/l0.61.50.041660血糖≤3.1mmol/l0.51.30.046162非夜间低血糖事件0.80.90.7296—

血糖≤4.0mmol/l0.60.60.9042—

血糖≤3.1mmol/l0.40.30.4669—

第七十二页，共八十五页。达HbA1c≤7.0%时DiabetesCare28:950–955,200539490.010.020.030.040.050.0来得时®NPH夜间低血糖（%）P<0.05第七十三页，共八十五页。达HbA1c≤7.0%时DiabetesCare28:950–955,200551015202530000：00-01：5912：00-13：5914：00-15：5916：00-17：5918：00-19：5920：00-21：5906：00-07：5908：00-09：5910：00-11：5902：00-03：5904：00-05：59来得(láide)时®NPH发生(fāshēng)低血糖的患者比例（%）时间(shíjiān)第七十四页，共八十五页。

LEAD研究(yánjiū)

(LantusEvaluationinAsianDiabetics

)24周、开放(kāifàng)、对照、随机、多国家、多中心的IIIb期临床研究观察(guānchá)来得时®(每晚睡前一次)加用亚莫利®(格列美脲)与NPH(每晚睡前一次)加用亚莫利®

在440位口服降糖药(OADs)代谢控制不佳的2型糖尿病病人中的疗效和安全性的中国人民解放军总院（潘长玉、陆菊明）北京大学第一医院（高妍、郭晓蕙）上海第二医科大学瑞金医院（陈家伦、宁光）中山大学第二医院（傅祖植、程桦）

第七十五页，共八十五页。研究(yánjiū)设计中国患者(n=123)随机(suíjī)分为:起始剂量(jìliàng)计算:0.15IU/kg/day,每3天增加2IU胰岛素剂量调整的目标:FBG120mg/dl睡前NPH胰岛素+早餐时服格列美脲(3mg)睡前来得时®

+早餐时服格列美脲(3mg)筛选期–4周到–3周0周(基线)24周(终点)剂量调整、治疗期2days多中心、开放、对照、随机研究第七十六页，共八十五页。HbA1c变化(biànhuà)基线(jīxiàn)终点(zhōngdiǎn)5.07.57.08.59.09.5NPH来得时®8.