心脏分泌细胞因子的功能与运动干预探讨,生理学论文

心脏分泌细胞因子的功能与运动干预探讨,生理学论文摘要：心脏因子是指由心脏所分泌的细胞因子，可抑制心脏的病理性重塑，改善心脏的功能，在冠心病、高血压以及心肌梗死等心血管疾病的代谢经过中发挥重要作用。适宜的运动可影响心脏因子的产生和分泌，进而对心血管疾病的防治产生影响。梳理心脏因子对心血管的保卫作用及运动干涉的研究进展，可为心血管疾病的预防和治疗提供新的作用靶点和思路。本文关键词语:心脏因子，心血管疾病:运动干涉:Abstract：Cardiokinesreferstothecytokinesecretedbytheheart,whichcaninhibitthepathologicalremoldingofheart,improveheartfunction,andplayanimportantroleinthemetabolicprocessofcardiovasculardiseasessuchascoronaryheartdisease,hypertensionandmyocardialinfarction.Appropriateexercisecanhaveanimpactoncardiokines,therebyeffectivelypreventingcardiovasculardiseases.Thispaperreviewsthecardiokinesoncardiovascularprotectionandexerciseintervention,andprovidesnewtargetsandideasforthepreventionandtreatmentofcardiovasculardiseases.Keyword：cardiokines;cardiovasculardiseases;exerciseintervention;(中国心血管病报告2021〕结果显示，我们国家心血管疾病的患病率呈现持续增长趋势，心血管疾病患者人数约为2.9亿，死亡率居于疾病死亡的首位，占40%以上。[1]心血管疾病已经成为我们国家重大公共卫生问题，其预防和治疗刻不容缓。研究表示清楚，适宜的运动能够改善心功能，最终发挥心血管保卫作用，但其详细机制仍在不断探寻求索中。心脏作为分泌器官，在正常或应激的状态下可分泌某些细胞因子，这些因子对于保卫心脏功能具有重要作用，可以以通过内分泌途径介入远隔器官及全身的代谢功能，被称为“心脏因子〞(cardiokines)。研究表示清楚，心脏因子如卵泡抑素样蛋白1(follistatin-likeprotein1,FSTL1)、神经调节蛋白1(neuregulin-1,NRG1)、白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)、酸性成纤维细胞生长因子(acidicfibroblastgrowthfactor,FGF1或aFGF)等，可抑制心肌细胞凋亡，促进心肌细胞增殖和心肌血管新生，降低心肌纤维化，最终改善心功能，发挥心血管保卫作用。适宜运动可刺激心脏因子的产生和分泌，预防和治疗心血管疾病，但其详细机制仍需进一步研究。本文梳理了部分心脏因子对心血管的保卫作用及运动干涉研究进展，以期为心血管疾病的临床和基础研究提供理论根据。一、卵泡抑素样蛋白1(FSTL1)FSTL1又称TSC-36(TGF-β-stimulatedclone36)或FRP(follistatin-relatedprotein),是一种分泌型细胞外基质糖蛋白，其构造不仅包含细胞外钙结合域(extracellularcalcium-binding,EC),还包含卵泡抑素样构造域(follistatin,FS),可以为其归属于两个家族。FSTL1最早发现是在小鼠的成骨细胞系MC3T3-E1中，后来研究发现，心脏、骨骼肌、肾脏和肺等均有FSTL1表示出，并发挥重要作用。相关研究表示清楚，心衰病人心肌FSTL1基因和蛋白表示出升高，同时，血清中FSTL1升高且与左心室肥厚有关[2,3],除此之外，冠状动脉综合征病人循环FSTL1水平升高[4,5]。据此揣测，FSTL1也许可作为心脏疾病的生物标志物之一。另外，小鼠经主动脉狭窄(Transverseaorticconstriction,TAC)、缺血/再灌注(IschemiaReperfusion,I/R)和心肌梗死(MyocardialInfarction,MI)等手术造成病理性心脏损伤后，心脏FSTL1表示出上调。I/R小鼠静脉注射FSTL1腺病毒载体后，心肌细胞凋亡和心肌梗死面积均显着减少。[6]MI大鼠腹腔注射重组FSTL1蛋白，可激活心肌TGF-β/Smad2/3信号通路，促进心肌血管新生，改善心功能。[7]除此之外，FSTL1可通过Erk1/2信号通路促进MI早期小鼠心肌成纤维细胞的激活进而抑制心脏破裂[8],可通过AMPK信号通路抑制TAC小鼠病理性心肌肥大[9],可通过AMPK和BMP4信号通路抑制I/R小鼠心肌细胞凋亡，减少心肌的炎症反响和梗死的面积，改善心功能[10],可刺激MI小鼠心肌细胞增殖[11]。以上结果均表示清楚，FSTL1可作用于其下游不同信号通路，发挥对病理性心脏的保卫作用，并有可能成为治疗心血管疾病的新靶点之一。关于运动对机体FSTL1表示出的影响，国内外研究表示清楚，抗阻运动可上调MI大鼠心肌FSTL1蛋白表示出，进而激活心肌PI3K/Akt信号通路，促进心肌细胞增殖，抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化扩大，改善心功能。[12,13]间歇有氧运动、机械振动训练和抗阻训练三种训练方式均可刺激MI大鼠心肌FSTL1蛋白表示出，促进心肌血管新生，减少心肌纤维化，改善心功能，但对心肌fstl1mRNA表示出无显着影响[14],因而揣测，运动促进心肌FSTL1蛋白表示出的增加，一部分来自心脏，另一部分来自其他组织或器官。运动作用的直接器官是骨骼肌，骨骼肌被以为是分泌样器官，能够分泌多种细胞因子。文献表示清楚，气力训练后骨骼肌fstl1mRNA表示出增加[15],自行车运动1h后人类循环FSTL1水平上升[16],间歇有氧运动和机械振动训练两种训练方式均可提高MI大鼠骨骼肌和血清中FSTL1蛋白水平[7]。小鼠左股动脉损伤后，骨骼肌特异性敲除fstl1后血清中FSTL1水平下降50%,骨骼肌特异性fstl1过表示出后血清中FSTL1水平升高6.9倍。[17]表示清楚，运动上调心脏FSTL1蛋白表示出，华而不实部分来源于骨骼肌。综上，运动可直接刺激心脏FSTL1产生，或通过促进骨骼肌FSTL1表示出，分泌入血进而到达心脏，发挥心血管保卫作用。二、神经调节蛋白1(NRG1)NRG1是表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)家族成员之一，其基因位于小鼠和人的8号染色体上，基因产物被加工成含有EGF样构造域的跨膜蛋白，分为三个亚群(I-III)。I型NRG1主要表示出在心内膜、神经组织和呼吸道以及卵黄囊等胚胎组织中；II型NRG1主要表示出在骨骼肌、神经组织、脑垂体以及视网膜神经节细胞层中；III型NRG1主要分布在神经组织，视网膜神经节细胞层，心内膜中也有微量表示出。除此之外，心脏中的NRG1由心内膜及微血管内皮细胞释放表示出，且一般需要通过与其受体ErbBs结合，激活NRG1/ErbBs信号通路，发挥生物学作用。研究表示清楚，NRG1可改善心功能，在心脏损伤后的修复经过中发挥重要作用。动物实验结果显示，NRG1可减少MI、扩张性和病毒性心肌病大鼠的心脏病理性变化，改善左心室的功能，提高存活率[18],可促进MI小鼠心肌细胞增殖，降低心肌纤维化[19],可上调心肌肌球蛋白轻链激酶和心室肌球蛋白轻链2的磷酸化水平，进而促进肌节重组，改善心室收缩功能[20],可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡，减少心肌纤维化[21],可激活MI大鼠PI3K/Akt信号通路，促进心肌血管新生，抑制心肌细胞凋亡[22],可减弱MI大鼠线粒体功能障碍，恢复呼吸功能，抑制心肌细胞凋亡，减少心肌氧化应激[23],可调节MI大鼠交感神经和迷走神经的重构，进而使自主神经系统到达新的平衡，减少心脏损伤[24],最终改善心功能。临床实验结果显示，慢性心衰患者连续注射10天重组人NRG1蛋白，第30天检测结果显示：左心室功能有所改善，第90天检测时发现左心室功能进一步改善[25],实验表示清楚，NRG1注射可使左心室重构发生逆转。因而揣测，NRG1有可能成为治疗心脏疾病的广谱药物之一。以上动物实验和临床实验结果均表示清楚，NRG1可作为心血管保卫的重要靶点之一。文献表示清楚，运动可刺激心脏NRG1的表示出，且对正常和病理性心脏均可产生影响。适宜强度的运动可上调正常大鼠心脏NRG1表示出，促进心肌细胞增殖和血管新生[26],可上调MI大鼠心脏NRG1表示出，激活PI3K/Akt信号通路，促进心肌细胞增殖和心肌血管新生，抑制心肌细胞凋亡，降低心肌纤维化[27,28],可上调MI大鼠心肌NRG1蛋白表示出，激活PI3K/Akt-eNOS-PKG-PLN-SERCA2a信号通路，强化心肌细胞钙瞬变和收缩力[29],改善心功能。以上结果表示清楚，运动改善心功能与心脏因子NRG1有关。三、白血病抑制因子(LIF)LIF是由Tomida等于1984年发现的一种具有多种生物学效应的细胞因子，因其可诱导小鼠骨髓样白血病细胞分化并抑制增殖，故而得名。人的LIF基因位于第22号染色体上，而小鼠的LIF基因位于第11号染色体上。LIF是一种单分子糖蛋白，且为一种多功能蛋白，属于IL-6家族，在心肌、骨骼肌、平滑肌、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、胚胎干细胞以及骨髓基质细胞等均有分布。LIF在病理性心脏的治疗和康复经过中发挥重要作用。相关文献表示清楚，MI小鼠肌肉注射LIFcDNA质粒后，可抑制缺血区心肌细胞凋亡，可诱导心肌新生血管构成，同时增加细胞周期中的心肌细胞数量，加强骨髓细胞向心脏的发动和向心肌细胞的分化，抑制左心室病理性重构和纤维化面积进一步扩大，改善心功能。[30]LIF通过Ca(2+)的增加激活钙调蛋白激酶II和IV及钙调神经磷酸酶，进而调控心肌肥厚。[31]MI大鼠梗死边缘区注射LIF腺病毒载体6周后，可抑制心肌细胞凋亡，改善心功能。[32]以上结果表示清楚，心脏因子LIF在心血管疾病保卫中具有较强的应用潜力。当前，关于运动对机体LIF表示出影响的相关研究较少，主要集中在运动对骨骼肌和心脏LIF表示出的作用。研究表示清楚，运动可上调正常大鼠骨骼肌LIF蛋白表示出，促进骨骼肌细胞增殖和肥大[33],可上调MI大鼠骨骼肌LIF蛋白表示出，促进骨骼肌的细胞增殖，减少骨骼肌的细胞凋亡，抑制骨骼肌萎缩[34]。以上文献表示清楚，LIF对正常和病理性骨骼肌均发挥积极作用。文献表示清楚，间歇运动可上调MI大鼠心肌LIF蛋白表示出，进而激活STAT3信号通路，促进MI大鼠心肌血管新生，抑制心肌细胞凋亡，降低心肌纤维化，改善心肌细胞的代谢功能，最终改善心功能[35,36]。文献提示，LIF对病理性心脏发挥积极作用。而运动对骨骼肌和心脏LIF蛋白表示出之间能否具有相关性，运动能否通过刺激心脏LIF蛋白表示出发挥其他心血管保卫作用，均有待进一步研究。综上，心脏因子LIF可为心血管疾病患者的运动康复挑选提供新的靶点和新的思路。四、酸性成纤维细胞生长因子(FGF1)FGF1是成纤维细胞生长因子家族典型成员之一，最早是在脑垂体和脑中发现的。[37]文献表示清楚，FGF家族成员有广泛的促有丝分裂和细胞存活的能力，往往牵涉很多生物学经过，诸如胚胎发育、细胞生长、形态建成、组织修复等。近年来的研究发现，心脏因子FGF1在心血管的保卫中发挥重要作用。国内外关于心脏因子FGF1对病理性心脏保卫作用的研究越来越多。FGF1具有多种生物学特征，包括促有丝分裂活性[38]、刺激DNA合成以及组织器官发育和血管发生等[39]。研究表示清楚，MI和I/R心肌损伤模型中FGF1和FGF2可通过FGFR1发挥心肌保卫作用[40]。FGF1可通过蛋白激酶C信号来调节心脏发育[41],可诱导MI大鼠心肌细胞有丝分裂，促进心肌血管新生，降低纤维化水平，减少心肌瘢痕的构成[42,43],可抑制糖尿病心肌病大鼠心肌细胞凋亡，促进心肌血管新生，降低心肌纤维化[44],改善心功能。另有研究表示清楚，FGF1可通过内分泌作用处径，进入到细胞核内与p53蛋白相结合，进而抑制p53依靠性的细胞凋亡以及细胞周期的阻滞。[45]FGF1可促进I/R猪的心肌血管重建[46],可激活蛋白激酶C和酪氨酸激酶，抑制I/R小鼠心肌细胞死亡[47],改善心功能。因而以为，FGF1可通过促进心肌细胞有丝分裂和心肌血管新生，抑制心肌细胞凋亡，降低心肌纤维化，最终发挥心血管保卫作用。当前，国内外关于运动通过影响心脏FGF1表示出，发挥心血管保卫作用的文献少之又少。有研究表示清楚，间歇运动可激活FGF1-PI3K-Akt信号通路，促进MI大鼠心肌细胞增殖，改善心功能。[48]因而，将来对FGF1在运动发挥心血管保卫经过中的作用研究不可忽视。五、结束语与瞻望众所周知，心血管疾病具有较高的死亡率，并呈现出年轻化趋势，必然是研究的热门问题之一。研究表示清楚，心脏因子在心血管疾病保卫中发挥着重要作用(见表1),可促进心肌细胞增殖，抑制心肌细胞凋亡，促进心肌血管新生，抑制心脏病理性重塑，改善心功能。且运动可刺激心脏因子的表示出，最终发挥心血管保卫作用(见图1)。因而，心脏因子可作为运动发挥预防和治疗作用的调节靶点。但心脏因子较多，且在心血管疾病中的详细作用机制以及运动干涉作用仍有待进一步研究。表1心脏因子在心血管中的生物学功能图1运动刺激心脏因子产生发挥心血管保卫作用以下为参考文献[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.(中国心血管病报告2021〕概要[J]中国循环杂志,2022(3):209-220.[2]LARA-PEZZIE,FELKINLE,BIRKSEJ,etal.Expressionofollistatin-relatedgenesisalteredinheartfailure[J]Endocrinology,2008,149(11):5822-5827.[3]EL-ARMOUCHEA,OUCHIN,TANAKAK,etaliatin-like1inchronicsystolicheartfailure:amarkerofleftventricularremodeling[J].CircHeartFail,2018,4(5):621-627.[4]WIDERAC,HORN-WICHMANNR,KEMPFT,etalCirculatingconcentrationsofflistatin-like1inhealthyindividualsandpatientswithacutecoronarysyndromeasassessedbyanimmunoluminometricsandwichassay[J]ClinChem,2018.55(10):1794-1800.[5]WIDERAC,GIANNITSISE,KEMPFT,etal.ldentificationofllistatin-like1byexpressioncloningasanactivatorofthegrowthdiferentiationfactor15geneandaprognosticbiomarkerinacutecoronarysyndrome[J]ClinChem,2020,58(8):1233-1241.[6]OSHIMAY,OUCHIN,SATOK,etalollistin-like1IsanAkt-RegulatedCardioprotectiveFactorThatIsSecretedbytheHeart[J]Circulation,2008,117(24):3099-3108.[7]XIY,GONGDW,TIANZ.FSTL1asaPotentialMediatorofExercise-InducedCardioprotectioninPost-MyocardialInfarctionRats[J]ScientificReports,2021,6:32424.[8]MARUYAMAS,NAKAMURAKPAPANICOLAOUKN,etalollitatin-lie1promotescardiacfibroblastactivationandprotectstheheartfromrupture[J]EMBOMolMed,2021,8(8):949-966.[9]SHIMANOM,OUCHIN.NAKAMURAK,etal.Cardiacmyocyteflistatin-like1functionstoattenuatehypertrophyfollowingpressureoverload[J]ProcNatlAcadSciUSA,2018,108(43)-:17581-17582.[10]OGURAY,OUCHIN,OHASHIK,etal.Therapeuticimpactofflistatin-like1onmyocardialischemicinjuryinpreclinicalmodels[J].Circulation,2020,126(14):1728-1738.[11]MAGADUMA,SINGHN,KURIANAA.etal.AblationofaSingleN-GlycosylationSiteinHumanFSTL1InducesCardiomyocyteProliferationandCardiacRegeneration[J].MolTherNucleicAcids,2021,13:133-143.[12]田振军,郝美丽,席悦抗阻运动激活FSTL1-Akt-mTOR信号通路促进心梗大鼠心肌细胞增殖[J].体育科学,2021(3):40-47.[13]郝美丽,席悦,田振军抗阻运动通过刺激骨骼肌FSTL1分泌抑制心梗大鼠心肌细胞凋亡及其机制讨论[J].体育科学,2020(1):67-78.[14]席悦，蔡梦昕,田振军.不同运动方式上调FSTL1蛋白表示出诱导心梗心脏血管新生[J]体育科学,2021(10):32-39.[15]NORHEIMF,RAASTADT,THIEDEB,etal.Proteomicidentificationofsecretedproteinsfromhumanskeletalmusclecellsandexpressioninresponsetostrengthtraining[J].AmericanJournalofPhysiologyEndocrinologyMetabolism,2018,301(5):E1013-E1021.[16]RGENSSW,RASCHKES,HOLVENKBR,etal.Regulationofflistatinilikeprotein1expressionandsecretioninprimaryhumanskeletalmusclecells[J]ArchivesofPhysiologyBiochemistry,2020,119(2):75-80.[17]MIYABEM,OHASHIKSHIBATAR,etal.Muscle-derivedflsiatin-like1functionstoreduceneointimalformationaftervascularinjury[J].CardiovascularResearch,2020,103(1)111-120.[18]LIUX,GUX,LIZ,etal.Neuregulin-1/erbB-activationimprovescardiacfunctionandsurvivalinmodelsofischemic,dilated,andviralcardiomyopathy[J]JAmCollCardiol,2006,48(7):1438-1447.[19]BERSELLK,ARABS,HARINGB,etal.Neuregulin1/ErbB4signalinginducescardiomyocyteproliferationandrepairofheartinjury[J].Cell,2018,138(2):257-270.[20]GUX,LIUX,XUD,etal.Cardiacfunctionalimprovementinratswithmyocardialinfarctionbyup-regulatingcardiacmyosinlightchainkinasewithneuregulin[J].CardiovascRes,2018,88(2).334-343.[21]LIB,ZHENGZ,WEIY,etal.Therapeuticeffectsofneuregulin-1indiabeticcardiomyopathyrats[J].CardiovascDiabetol,2018,10(1):1-8.[22]XIAOJ,LIB,ZHENGZ,etal.Therapeuticeffectsofneuregulin-1genetransductioninratswithmyocardialinfarction[J].CoronArteryDis,2020,23(7):460-468.[23]GUOYF,ZHANGXX,LIUY,etal.Neuregulin-1attenuatesmitochondrialdysfunctioninaratmodelofheartfailure[J].ChinMedJ(Engl),2020,125(5):807-814.[24]LAIX,ZHONGL.FUHX,etal.Efectsofneuregulin-1onautonomicnervoussystemremodelingpost-myocardialinfarctioninaratmodel[J].NeuralRegenRes2021,12(11):1905-1910.[25]GAOR,ZHANGJ,CHENGL,etal.APhase,randomized,double-blind,multicenter,basedonstandardtherapy,placebocontrolledstudyoftheefficacyandsafetyofrecombinanthumanneuregulin-1inpatientswithchronicheartfailure[J]JAmCollCardiol,2018,55(18):1907-1914.[26]WARINGCD,VICINANZAC,PAPALAMPROUA.etal.Theadultheartrespondstoincreasedworkloadwithphysiologichypertrophy,cardiacstemcellactivation,andnewmyocyteformation[J]EurHeartJ,2020,35(39):2722-2731.[27]CAIMX,SHIXC,CHENT,etal.Exercisetrainingactivatesneuregulin1/ErbBsignalingandpromotescardiacrepairinaratmyocardialinfarctionmode[J]LifeSci,2021,149:1[28]蔡梦昕,王庆安,田振军抗阻训练对心梗大鼠心肌Neuregulin-1的表征和心脏构造与功能的影响[J].体育科学,2020(9):23-30.[29]田振军,薄文艳,李达刚早期间歇运动干涉激活心肌NRG1-SERCA2a通路改善心梗大鼠心功能[J.北京体育大学学报,2022(9):137-147.[30]ZOUY,TAKANOH,MIZUKAMIM.etalLeukemiainhibitoryfactorenhancessurvivalofcardiomyocytesandinducesregenerationofmyocardiumaftermyocardialinfarction[J].Circulation,2003,108(6):748-753.[31]KATO,SANO,MIYOSHI,etal.CalmodulinkinasesIIandIVandcalcineurinareinvolvedinleukemiainhibitoryfactorinducedcardiachypertrophyinrats[J.CirculationResearch,2000,87(10):937-945.[32]BERRYMF,PIROLLITJ,JAYASANKARV,etal.Targetedoverexpressionofleukemiainhibitoryfactortopreservemyocardiuminaratmodelofpostinfarctionheartfailure[J].TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery,2004,128(6):866-875.[33]贾单单,田振军,SHAOJ.8周间歇运动激活LIF-LIFR-STAT3信号和诱导骨骼肌细胞增殖[J].北京体育大学学报,2021(10)-44-49.[34]JIAD,CAIM,XIY,etal.IntervalexercisetrainingincreasesLIFexpressionandpreventsmyocardialinfarction-inducedskeletalmuscleatrophyinrats[J].LifeSci,2021,193:77-86.[35]贾单单,田振军间歇运动激活LIF/LIFR/STAT3信号促进心梗大鼠心脏血管新生([J].北京体育大学学报,2021(7):56-63.[36]田振军,贾单单,蔡梦昕,等歇运动对心梗大鼠心肌LIF及其受体表征和细胞凋亡的影响[J].体育科学,2021(12):34-40.[37]GOSPODAROWICZD,BIALECKIH,GREENBURGG.Purifiationofthefibroblastgrowthfactoractivityfrombovinebrain[J].JBiolChem,1978,253(10):3736-3743.[38]HIDAIC,MASAKOO,IKEDAH,etal.FGF-1enhancedcardiogenesisindiferentiatingembryonalcarcinomacellcultures,whichwasoppositetotheeffectofFGF-2[J].JournalofMolecularCellularCardiology,2003,35(4):421-425.[39]FOROUGHR,WANGX,MARTINEZ-LEMUSLA.etalCll-basedanddirectgenetransfer-inducedangiogenesisviaasecretedchimericfibroblastgrowthfactor-1(sp-FGF-1)inthechickchoriallantoicmembrane(CAM)[J]Angiogenesis,2003,6(1):47-54.[40]ENGELFBp38MAPkinaseinhibitionenablesproliferationofadultmammaliancardiomyocytes[J]GenesDev,2005,19(10)-1175-1187.[41]LINHY,LEEDC,WANGHD,etal.ActivationofFGF1BPromoterandFGF1AreInvolvedinCardiogenesisThrou