核苷酸代谢 (生物化学课件)

核苷酸的分解代谢生物化学一、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX(黄嘌呤)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(一)尿酸的生成NNNHNOHHOOH尿酸嘌呤核苷酸分解代谢的最终产物是尿酸正常人血浆中尿酸含量约为2-6mg%左右男性平均4.5mg%女性平均3.5mg%痛风症患者血中尿酸含量升高，当超过8mg%时，尿酸盐结晶即可以沉积在关节、软骨组织、肾等组织处，进一步导致关节炎、尿路结石及肾疾病。痛风症多见于成年男性，其原因可能嘌呤核苷酸代谢酶改变有关。痛风症治疗原则1）减少尿酸重吸收，促进排泄2）抑制尿酸的生成(二)痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤NNNHOHCCHCCHCNNNHOHCCCCHCNNH1.尿酸含量为0.12～0.36mmol/L，超过0.48mmol/L时，沉积于关节等处，导致痛风症。2.别嘌呤醇可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，使生成减少，达到治疗痛风症的目的。CO2+NH3胸腺嘧啶β-脲基异丁酸H2O肝尿素甲基丙二酰CoA琥珀酰CoATCA循环糖异生胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2O丙二酰CoA乙酰CoATCA循环H2N-CH2-CH2-COOHβ-丙氨酸H2N-CH2-CH-COOHCH3β-氨基异丁酸嘧啶核苷酸

特点1、胞嘧啶、尿嘧啶分解代谢的最终产物是NH3、CO2、-丙氨酸2、胸嘧啶分解代谢的最终产物是NH3、CO2、-氨基异丁酸-氨基异丁酸可进一步代谢或直接随尿排出，癌症患者其排出量增加。

核苷酸的合成代谢生物化学核苷酸除了构成核酸的基本单位外，在体内具有许多重要的生理功能。1、作为核酸合成的原料，这是核苷酸最主要的功能。2、体内能量的利用形式。ATP是细胞的主要能量形式。此外，GTP、CTP也均可以提供能量。3、参与物质代谢和生理调节：如cAMPcGMP等。4、组成辅酶的成分：如NAD、NADP、FAD、辅酶A等。5、活性中间代谢物：UDPG、CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、UDPGA、SAM、PAPS等。重点食物中的核酸大多数以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用，分解成核酸与蛋白质。核酸进入小肠后，受胰液和肠液中各种水解酶的作用逐步水解。机体自身合成（主要）核苷酸来源食物从头合成途径核苷酸的合成途径补救合成途径ATPdATPRNAGTPDNAdGTPCTPdCTPUTPdTTP一、嘌呤核苷酸的合成(一)从头合成途径1.定义从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等为原料，合成嘌呤核苷酸的途径。2.部位肝是主要合成器官，其次是小肠和胸腺；而脑、骨髓则很难进行此途径。3.嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基(一碳单位)甘氨酸甲酰基(一碳单位)谷氨酰胺(酰胺基)C6C5C4C2N1N3N7C8N94.嘌呤核苷酸合成原料：磷酸核糖、天冬氨酸一碳单位嘌呤碱谷氨酰胺甘氨酸CO2重点5.嘌呤核苷酸从头合成过程1)5–磷酸核糖的活化2)IMP的生成3)AMP和GMP的生成4)ATP和GTP的生成1)5-磷酸核糖的活化5-磷酸核糖-1-焦磷酸PRPP2）IMP的合成过程R-5-P(5-磷酸核糖)ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(磷酸核糖焦磷酸)在甘氨酸、一碳单位、谷氨酰胺、二氧化碳、天冬氨酸及一碳单位的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P(5´-磷酸核糖胺)谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶PRPP合成酶和酰胺转移酶是关键酶。①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶3）AMP和GMP的生成NNNONR5/PIMPAspGTPGDP+Pi①NNNNR5/PNHHOOC-CH2-CH-COOH腺苷酸代琥珀酸延胡索酸②NNNNR5/PNH2AMPNNONR5/PO③H2NNNNONR5/PH2OGlnGluATPADP+PiH2ONADH+H+NAD+GMPXMPHHH4）ATP和GTP的生成1.PRPP是5-磷酸核糖的活化形式2.PRPP是核苷酸中磷酸核糖的供体。3.PRPP参与各种核苷酸的合成4.PRPP合成酶受调节的酶5.PRPP合成酶催化的步骤为关键步骤6.PRPP酰胺转移酶是嘌呤核苷酸合成的限速酶。（变构酶）特点：1.IMPAMPGMP2.IMP是AMP和GMP的前体。3.GTP促进AMP的生成。4.ATP促进GMP的生成。5.XMPGMP(需要谷氨酰胺）细胞定位：胞液

(二)补救合成途径1.定义利用游离的嘌呤或嘌呤核苷，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成(或重新利用)途径。(1)腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)(2)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)(3)腺苷激酶(adenosinekinase)2.参与补救合成的酶3.合成过程腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP4.补救合成的特点(1)节省从头合成时的能量和氨基酸。(2)某些组织器官如脑、骨髓等主要是进行补救合成。在临床上次黄嘌呤–鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT)缺陷的患儿表现为智力发育低下、共济失调、具有攻击性和敌对性。患儿可以咬自己的口唇、手指和足趾、抓自己的脸，舞蹈症、临床上称为自毁容貌综合症。本病属于隐性遗传性疾病，群体患病率为30万分之一。二、嘧啶核苷酸的合成代谢(一)从头合成途径1.定义是指利用磷酸核糖、氨基酸及二氧化碳等为原料，合成嘧啶核苷酸的途径。2.合成部位主要是肝等。3.嘧啶合成的元素来源4.合成过程(1)尿嘧啶核苷酸的合成氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPS-Ⅱ)是尿嘧啶核苷酸的合成的主要调节酶。NNCCCC天冬氨酸CO2谷氨酰胺H2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸NAD+NADH+H脱氢酶HO-COCH2COOHNHCONH2氨基甲酰天冬氨酸OCOOHHNNHOOCOOHHNNHO乳清酸PRPPPPi乳清酸磷酸核糖转移酶OCOOHHNNR-5/-PO乳清酸核苷酸(OMP)脱羧酶CO2OHNNOPO-CH2HOHHHOHOH尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2+谷氨酰胺2×ATP2×(ADP+Pi)谷氨酸氨基甲酰磷酸NH2C=OO-PO32-氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ(CPS-Ⅱ)AspPi天冬氨酸氨基甲酰转移酶OHNNR-5/-PO(2)胞嘧啶核苷酸的合成UMPATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PiNNR-5/-PPPONH2CTP（3）dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPOHNNdR-5/-POOHNNdR-5/-POCH3合成特点：嘧啶核苷酸的从头合成途径是以氨基甲酰磷酸为起点，先合成嘧啶环，然后由PRPP提供磷酸核糖，最先合成的是UMP。合成部位：主要在肝细胞胞液(二)嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP2.补救合成的特点(1)节省从头合成时的能量和氨基酸。(2)某些组织器官，如脑、骨髓等主要是进行补救合成。1.补救合成的过程三、脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成是合成DNA的原料。dATPDNAdGTPdCTPdTTP在体内脱氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸直接还原生成，还原反应是在二磷酸水平上进行。重要dNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）四、核苷酸的抗代谢物某些嘌呤、嘧啶、氨基酸、叶酸类似物可以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此，这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。（一）嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)1.6-巯基嘌呤的结构NNNHNOHNNNHNSH重点1、6–巯基嘌呤核苷酸结构与IMP相似1)IMPAMPGMP2)6–巯基嘌呤核苷酸抑制PRPP酰胺转移酶从而抑制嘌呤核苷酸的从头合成途径3）6–巯基嘌呤竞争性抑制HGPRT,抑制嘌呤核苷酸的补救合成途径，进一步抑制IMP、GMP的生成。2.嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)FUTPFdUMPOHNNOCH3OHNNOF3、氨甲喋呤（MTX）与叶酸类似竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活性。影响了四氢叶酸的合成，嘌呤核苷酸合成下降，从而抑制肿瘤的生长。（临床治疗白血病）。4、氮杂丝氨酸与谷氨酰胺类似1）抑制嘌呤环的合成2）IMPXMPGMP5.某些改变了核糖结构的核苷类似物NNONH2HO-CH2HOHOHHHOH阿糖胞苷NNONH2HO-CH2HOHHHOHOH胞苷环胞苷NNNHHO-CH2HOOHHHOHHCl甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺(Gln