一例新生突变16p13.11微缺失综合征的思考

一例新生突变16p13.11微缺失综合征的思考

[Summary]目的探讨CMA在胎儿侧脑室增宽中应用价值，为临床遗传咨询提供指导价值。方法患者孕25+5周，因“超声提示胎儿双肾盂分离（左侧7mm、右侧4mm）、侧脑室宽度（左侧10mm、右侧8.6mm）”于2021年1月12日在宁夏回族自治区银川市妇幼保健院产前诊断中心进行遗传咨询，知情同意后抽取胎儿羊水，采用G显带染色体核型分析技术和染色体微阵列芯片技术（chromosomalmicroarray，CMA），进行遗传学分析和产前诊断。结果胎儿羊水样本CMA测序结果为：arr[GRCh37]16p13.11(15049829_16258367)x1，提示胎儿16号染色体p13.11处存在约1.21Mb缺失，为致病性拷贝数变；通过父母的CMA溯源，父亲未检测到样本16p13.11存在片段缺失，但检测到7号染色体上意义不明的拷贝数重复，表型正常；母亲检测未见异常，表型正常。经产前诊断遗传咨询后，本例孕妇及家属选择自愿终止妊娠。结论对于产前超声提示侧脑室增宽的胎儿应建议CMA检测，进而发现更多染色体异常，指导预后，利于优生。关键字16p13.11微缺失综合征；侧脑室增宽；CMA；产前诊断染色体微缺失及微重复是指染色体细微片段发生缺失或者重复，使得正常基因发生剂量改变进而导致的临床表现较复杂的一种染色体疾病。16p13.11微缺失综合征是微缺失、重复综合征中较多见的一类染色体异常，是由于16号染色体短臂上的大片段基因缺失引起的染色体异常疾病，临床上具有广泛表型表现的多效性基因组变异，包括神经发育表型如孤独症、智力低下、癫痫和学习困难，以及非中枢神经系统表型如身体畸形和先天性异常[1]。染色体微阵列分析（ChromosomalMicroarrayAnalysis,CMA）又称染色体芯片，可在全基因组范围内同时检测染色体微缺失、微重复等基因组失衡现象，且具有分辨率高、检测流程标准化、无需细胞培养，特异性、稳定性好等优点，目前已被作为产前、产后遗传病诊断中的一线诊断技术。病例资料1.1病例回顾孕妇31岁，G2P1，此次妊娠自然受孕，早孕期顺利。孕23+6周超声提示胎儿双肾盂分离（左侧6mm、右侧5mm）、侧脑室宽度（双侧7.7mm），25+5周复查超声提示胎儿双肾盂分离（左侧7mm、右侧4mm）、侧脑室宽度（左侧10mm、右侧8.6mm），故在宁夏回族自治区银川市妇幼保健院产前诊断中心就诊咨询，行羊水穿刺G显带染色体核型分析技术和染色体微阵列分析（ChromosomalMicroarrayAnalysis,CMA）。既往史：顺产一次，无异常。否认近亲结婚，否认家族遗传病史。

1.2遗传学检测结果胎儿羊水细胞G显带核型分析未见异常，CMA结果为arr[GRCh37]16p13.11(15049829_16258367)x1，提示胎儿16号染色体p13.11处存在约1.21Mb缺失，为致病性拷贝数变异。通过CMA对亲代行验证，发现胎儿父亲为arr[GRCh37]7q21.3(95392876_96451509)x3，提示未检测到样本16p13.11存在1.21Mb缺失，但检测到7q21.3处1.06Mb意义不明的拷贝数重复，表型正常；母亲检测未见异常，表型正常。（见下图）胎儿CMA测序异常区域细节图（16号染色体）1.3妊娠结局经遗传咨询，考虑胎儿16p13.11处缺失片段主要为新生致病突变，该缺失片段可能会引起胎儿出生后神经精神等的发育异常，且超声观察胎儿侧脑室短时间内增宽明显，最终孕妇及家属慎重考虑后选择终止妊娠。讨论：16号染色体是人类染色体中较小的一对染色体，在灵长类的进化过程中，其发生了较为密集的片段复制，从而导致其短臂常染色质10％以上的序列由高度复杂的LCRs组成，大小范围为20-600kb，序列相似性为0.97%，由于这种复杂结构易成为人类基因组中发生改变的敏感区域，从而导致许多微缺失综合征的发生[2]。16p13.11微缺失综合征(16p13.11microdeletionsyndrome)是由于16号染色体短臂上蛋白质编码基因的较大片段缺失引起的染色体疾病，目前已被发现的相关基因包括ABCC6、ABCC1、MYH11、NDE1等[3]。由于16p13.11微缺失部分基因主要影响患儿神经、精神等的发育，故在孕期检查过程中可表现出超声下胎儿胼胝体发育不全，小头畸形，脑膨出等严重结构发育异常，也可仅有轻度超声异常，甚至没有异常。本文所报道的病例超声下仅轻度异常---“胎儿肾盂分离（左侧6mm、右侧5mm）、侧脑室宽度（双侧7.7mm）”，但2周后复查超声提示胎儿双肾盂分离（左侧7mm、右侧4mm）、侧脑室宽度（左侧10mm、右侧8.6mm），胎儿侧脑室增宽明显，故行羊水胎儿细胞染色体核型分析+CMA检测，发现染色体核型未见异常，CMA提示16号染色体p13.11处存在约1.21Mb缺失[4]。侧脑室增宽(ventriculomegaly，VM)是产前超声异常中最常见的一种情况。在妊娠中后期正常胎儿侧脑室宽度为(7.6±0.6)mm。当超声发现一侧或双侧侧脑室宽度≥10mm时就称为侧脑室增宽，文献报道在活产儿中的发病率约为0.3‰-1.5‰。胎儿侧脑室增宽的孕妇，因其妊娠期胎儿脑室增宽程度不同及是否合并其他异常而有不同妊娠结局。孤立性脑室增宽患儿较非孤立性增宽者预后好，侧脑室宽度越大或短期内扩张明显者预后较差。轻度孤立性脑室增宽的胎儿大多细胞染色体核型分析无异常提示，可能代表胎儿脑室增宽部分为正常的解剖变异，但这些胎儿出生后有一定概率会存在神经、精神发育异常。同时，在孕期超声提示结构异常、核型正常的胎儿中，CMA可检出更多的染色体异常，致病性CNVs与胎儿VM可能存在密切相关性，并且可能参与胎儿VM的病理过程以及出生后神经发育障碍[5]。综上所述，孕期超声提示侧脑室增宽的胎儿均应建议行CMA检测，无论其严重程度或是否合并其他异常。根据CMA检测结果及超声等其他指标对胎儿疾病诊断、预后和治疗以及父母双方再次生育的遗传风险进行综合评估，从而给出更合适更积极的遗传咨询指导意见，以利于优生。Reference：[1]童珂雅,何瑶,陈科,姜柯安,刘东云.染色体微阵列分析技术在产前致病性拷贝数变异诊断中的应用[J].实用妇产科杂志,2021,37(10):783-789.[2]蒋萍,张桐,汤继宏,黄静,张兵兵,肖潇,师晓燕.新生突变的16p11.2微缺失综合征(附1例报告及文献复习)[J].中国临床神经科学,2021,29(03):303-309.[3]丁宇,黄笑英,张浔等.一例合并胎儿动脉导管早闭的16p13.11微缺失综合征病例分析及文献复习[J].中国优生与遗传杂志2