HER阳性乳腺癌赫塞汀指南培训课件

HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗

使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代

分子靶向Rayter&Mansi.MedicalTherapyofBreastCancer2003化疗放疗3000BC1500’s1800’s手术激素治疗1937195019972HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗3HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关SlamonDJ.etal.Science1987,235:177–182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率Her-2无扩增（n=52）Her-2无扩增（n=52）Her-2无扩增（n=52）Her-2无扩增（n=52）Her-2扩增（>5个拷贝）Her-2扩增（>5个拷贝）Her-2扩增（>2个拷贝）Her-2扩增（>2个拷贝）Her-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关4HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2是乳腺癌重要的预后指标，

同时也是靶向Her-2药物的预测指标预后因素（所有患者）TNM分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2表达淋巴结和脉管浸润霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-6335HER阳性乳腺癌赫塞汀指南显色原位杂交(FISH）

操作和判读方法与IHC相似同时可以进行组织学评估与FISH检测结果相关性高国内有多家中心可以进行检测成本约1500RMB/例

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高3000RMB/例国内可此项检测单位少HER-2检测方法比较

成熟的技术

快速同时得到许多病例结果

读片较为简单成本80~120RMB/例免疫组织化学（IHC）

检测HER2受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平6HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2检测现状国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道6–50%(实际上20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)

病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要7HER阳性乳腺癌赫塞汀指南首次检测采用IHC4实验室应符合开展IHC方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC0,+IHC++IHC+++将标本送至参比实验室HER-2（－）交界性结果5HER-2（+）FISH检测首次检测采用FISH4实验室应符合开展FISH方法检测HER-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（－）交界性结果6FISH（+）HER-2（－）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（－）交界性结果美国

ASCO——乳腺癌HER2检测病理学指南

我国中华病理学会——乳腺癌HER2检测指南专家共识WolffAC.etal.JClinOncol.2007;25:118-147乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.HER-2检测原则1,2,3浸润性乳腺癌HER2检测的标准化进程8HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定（1）

9HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定（2）如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH10HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗11HER阳性乳腺癌赫塞汀指南HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌的首选治疗

——含曲妥珠单抗为基础的治疗HER-2阳性根据激素受体状况分类ER和/或PR阳性HER-2阳性ER和/或PR阳性HER-2阴性接受过内分泌治疗※未接受过内分泌治疗※卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗绝经前绝经后内脏危象考虑开始化疗绝经前绝经后内脏危象卵巢切除/抑制，再按绝经后予内分泌治疗或抗雌激素治疗芳香化酶抑制剂或抗雌激素治疗考虑初始化疗ER和PR阴性；或ER和/或PR阳性及内分泌治疗耐药；HER-2阳性仅有骨或软组织转移或无症状的内脏转移如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则试用一次内分泌治疗是曲妥珠单抗±化疗之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨+拉帕替尼否12HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗单药——化疗失败晚期病人新希望周方案3周方案II期1核心研究

2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是

(3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95%CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)8.3中位生存141324.4NABaselgaJ,etal.SeminOncol.1999;26(4Suppl12):78-83.BaselgaJ,etal.EurJCancer.2001;37Suppl1:18-24.VogelCL,etal.Oncology.2001;61Suppl2:37-42.BaselgaJ,etal.JClinOncol.20051;23(10):2162-71..13HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗

进一步延长MBC生存中位生存（月）IHC,immunohistochemistry;P,paclitaxel

H,Herceptin;D,docetaxel;Carbo,carboplatinH0648g(IHC3+)M77001BCIRG007USOncology(IHC3+)Smithetal2001;Martyetal2005

Robertetal2006;Pegrametal200714HER阳性乳腺癌赫塞汀指南时间(月)H0648g:曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著1.00.20时间(月) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5018月25月生存概率­40%曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇7个月生存期SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;783–9215HER阳性乳腺癌赫塞汀指南M77001:

曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期

Extraetal.EurJCancer.2004;2:125.1.0生存概率36P=0.03258.5个月22.7月31.2月曲妥珠单抗+多西紫杉醇多西紫杉醇0.20.033302724211815129630时间(月)16HER阳性乳腺癌赫塞汀指南紫杉类治疗失败的HER-2阳性乳腺癌，

曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨:68%RR(BursteinH,JCO2003)

吉西他滨:64%RR(BrufskyA,SABC2004)

卡培他滨:77%RR(Xu,SABC2004)17HER阳性乳腺癌赫塞汀指南TanDEM：

曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS103483117141311941100A+HNo.atrisk10436229542100000A概率1.00.2051015202530354045505560月95%CI3.7,7.02.0,4.6p值0.0016中位PFS4.8月2.4月事件8799CI,可信区间

Kaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.18HER阳性乳腺癌赫塞汀指南*Wilcoxon检验较log-rank检验更注重早期时点总生存率月11.395%CI22.8,42.47.6,38.1Wilcoxon

p值*0.048中位OS

(月)28.517.2发生事件5820An+H(n=103)An(n=31)TanDEM：

曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长OSKaufmanetal.JClinOncol27：5529-5537.19HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）20HER阳性乳腺癌赫塞汀指南

曲妥珠单抗治疗疾病进展后

继续曲妥珠单抗还是停药?2种可能的选择21HER阳性乳腺癌赫塞汀指南2,0001,5001,0005000 0 10 20 30 40 50 60 70对照组曲妥珠单抗治疗天数肿瘤体积(mm3)PietrasR,etal.Oncogene1998;17:2235–49曲妥珠单抗停药

会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长

22HER阳性乳腺癌赫塞汀指南体外研究：持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药23HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Hermine队列研究：

疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期Extraetal200616.840350515250.00.21.0月102030概率疾病进展后继续停用曲妥珠单抗16.812.5,19.4中位随访:24.1月CI,可信区间;

NR,未及疾病进展后继续用曲妥珠单抗<0.0001-30.4,NR中位OS,

月p值95%CIOS从初始治疗开始观察24HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Hermine队列研究：

疾病进展后继续使用曲妥珠单抗显著延长总生存期300515250.00.21.01020概率4.6中位OS,

月p值4.695%CI2.8,10.4Extraetal200621.3<0.000121.317.8,29.3OS从疾病进展开始观察中位随访:24.1月月疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续停用曲妥珠单抗25HER阳性乳腺癌赫塞汀指南GBG-26：联合曲妥珠单抗方案

无进展生存时间更具优势vonMinckwitzetal2007曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨TTP概率24.3

(5.6)a36.9

(8.5)a1201002040506070801003090110时间(周)a中位随访时间:11.8月1.00.2026HER阳性乳腺癌赫塞汀指南GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存74

77666850593347212710

15863

12

120.4aHR=0.76(双侧检验p=0.26;

单侧检验p=0.13)25.5aa中位生存月vonMinckwitzGetal.JClinOncol(2008;26:abs1025.曲妥珠单抗+卡培他滨卡培他滨01.00.2010203040自第一次进展起时间(月)OS概率27HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）

曲妥珠单抗治疗疾病进展后28HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，

拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨0.00004P值(log-rank,单侧检验)7249进展或死亡19.136.7中位TTP,周161163患者例数0.49(0.34,0.71)风险比(95%CI)0.80.01.00PFS概率102030405060时间(周)70CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–54329HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存0.72P

值(log-rank,双侧检验)3536死亡0.92(0.58,1.46)风险比(95%CI)NR58.9周中位OS161163患者例数时间（周）0102030405070生存概率00.81.0卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨6080患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*CameronDetal.BreastCancerResTreat2008;112:533–54330HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3）

曲妥珠单抗治疗疾病进展后31HER阳性乳腺癌赫塞汀指南106050曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长PFS

O’Shaughnessy,etal.ASCO2008Blackwell,etal.JClinOncoldoi:10.1200/JCO.2008.21.4437100806040200无进展生存率（%）6个月OS死亡或进展，例数中位数，月风险比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=1451288.10.73(0.57,0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠单抗（L+T)N=14612712.0随机化后时间（月）风险患者数LL+T5373214213275802020304014814832HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长OSBlackwellKL,etalSABCS2009;Abstract61.10080604020050101520253035生存率（%）随机化后时间（月）6个月OS12个月OS死亡，例数（%）中位数，月风险比（95%CI）Log-rankP值拉帕替尼（L)N=145113(78)9.50.74(0.57,0.97)0.026拉帕替尼+曲妥珠单抗（L+T)N=146105(72)14风险患者数L+TL1211028865644743282512170%

41%33HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗34HER阳性乳腺癌赫塞汀指南35超过13,000例病例，4项早期辅助治疗NCCTG98311年曲妥珠单抗

4xAC12x紫杉醇80mg/m2BreastInterGroupHERAHER2+IHCorFISH允许的化疗AC,EC,FAC,FEC,ET,AT,CMFObservationBCIRG006AdjuvantBreastCancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2+FISH4xAC60/600mg/m24x多西他赛100mg/m26x多西他赛和铂类75mg/m275mg/m2orAUC6N=3150ACèTACèTHTCHNSABPB-31HER2+IHCorFISH4xAC4x紫杉醇175mg/m2HER2+IHCorFISH1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

2年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

1年曲妥珠单抗

HER阳性乳腺癌赫塞汀指南超过13,000例病例，4项研究证实

曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势343中位随访时间,年DFS获益B-31/N9831

ACPHHERA

化疗曲妥珠单抗

1年BCIRG006

ACTH012倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HRGiannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed200536HER阳性乳腺癌赫塞汀指南012B-31/N9831

ACPH

3HERACTxH1年4OS获益BCIRG006

ACTH3倾向曲妥珠单抗治疗倾向非曲妥珠单抗治疗HR中位随访时间,年Giannietal2009;

Slamonetal2006;RomondetalNEnglJMed2005超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势37HER阳性乳腺癌赫塞汀指南选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后)HERA研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌

(IHC3+and/orFISH+)

n=5102手术+(新)辅助化疗

+

放疗赫赛汀

q3wx1年观察组Herceptinq3wx2years38HER阳性乳腺癌赫塞汀指南2005年5月16日时观察组患者情况1698例患者初始分配至观察组1354例患者无病生存

5月16日2005344例患者出现DFS事件或失访198例出现DFS事件后仍生存344例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准885例交叉接受曲妥珠单抗治疗469继续留在观察组Giannietal200939HER阳性乳腺癌赫塞汀指南HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS1008060402000612182430483642随机化后月1698

17031564

16191440

15521363

14851297

14141240

1352712

8541180

1280992

1020风险患者数事件458

3694年

DFS72.2

78.6HR0.7695%CI0.66,0.87p值<0.00011年曲妥珠单抗观察6.4%患者(%)Giannietal200940HER阳性乳腺癌赫塞汀指南1008060402000无病生存患者

(%)612182430364248观察组:2005年5月16日时无病生存患者随机分组后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠单抗治疗组469468455438408388358302232未选择曲妥珠单抗治疗组风险患者数Giannietal2009HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS41HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐AC-TH不适合蒽环药物的患者可以用TCH也可以完成化疗后开始H辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA)42HER阳性乳腺癌赫塞汀指南

曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案43HER阳性乳腺癌赫塞汀指南HERA2008中期分析:

曲妥珠单抗2年vs1年治疗组目前无结论统计学假设风险系数<0.80DFS绝对值减少4.9%5-年DFS

1-年组:70%5-年DFS

2-年组:74.9%p值<0.014对于早期复发事件达到725事件数时进行终期分析

(~2011)研究按计划进行2008中期分析观察到500例事件数2008年6月2008年10月

IDMC专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表中期结果阳性数据清理不发表数据IDMC,独立评审委员会Giannietal200944HER阳性乳腺癌赫塞汀指南FINHER：未证明短程的9周曲妥珠单抗

治疗能改善预后中位随访RFS*

HR

p值OS

HR

p值3年

0.42

0.01

0.41

0.07Joensuu20065年

0.65

0.12

0.55

0.09Joensuu2009aJoensuu.StGallen200945HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程46HER阳性乳腺癌赫塞汀指南试验HERA

B31

N9831

BCIRG006

分组Nil

H1年ACP

ACPHACP

ACPH

ACPHACD

ACDH

DCarboH基线

LVEF,%>55

>50

>50

>50心衰

%Piccart-Gebhartetal2005;Perezetal2005;

Slamonetal2005;Tan-Chiuetal2005cum,累计发病率0

0.80.8cum

4.1cum0.3cum

2.5cum3.5cum0.3

1.6

0.4曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性NSABPB-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的心脏死亡,n1

01

01

1

00

0

047HER阳性乳腺癌赫塞汀指南Her-2阳性乳腺癌诊疗专家共识

标准HER-2检测和结果判定HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗49HER阳性乳腺癌赫塞汀指南术前新辅助治疗获得病理学完全缓解

（pCR）是生存的重要指标RastogiP,etal.JClinOncol2008;26:778–85B-18生存(%)100非pCRpCR5988626614分组n死亡HR0280604020046810121416手术后时间（年）0.32p<0.0001B-27<0.000110008060402002468手术后时间（年）非pCRpCR185739749042分组n死亡HR0.36p50HER阳性乳腺癌赫塞汀指南pCR,病理学完全缓解率;IBC,炎性乳腺癌;

AC,多柔比星,环磷酰胺;D多西他赛;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;

V,长春瑞滨;X,卡培他滨;FEC,5-FU,表柔比星,环磷酰胺;

CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU新辅助治疗：多种方案和疗效Untchetal2005,n=230Limentanietal2007,n=31D+V+H(含IBC)Cristofanillietal2006,n=30T+L(仅IBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40T+H(含IBC)Kellyetal2006,n=37AC→T+H(含IBC)Harrisetal2003,n=40V+H(含IBC)Hurleyetal2002,n=48D+顺铂+H(i含IBC)Griggsetal2005,n=18D+HLybaertetal2006,n=89X+D+HGiannietal2007,n=115AT→T→CMF+HCoudertetal2005,n=33D+HBuzdaretal2007,n=64T→FEC+HPernasetal2006,n=16T→FEC+HAT→T→CMF+H(仅IBC)Baselgaetal2007,n=310102030405060708090100EC→T+H(i含IBC)pCR(%)EC+H→T(TX,T-X)+HUntchetal2008,n=45251HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC实验设计

BuzdarA,etal.ClinCancerRes200713(1):228Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Pq3wx4FECq3wx4Hqwx12+FECq3wx4局部治疗随机化分组FEC=氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,环磷酰胺cyclophosphamideH=赫赛汀Herceptin®;P=紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列12001年6月——2003年10月队列22004年2月——2005年3月实验设计修正Hqwx12+Pq3wx4ER+的患者予以适当的内分泌治疗分期为II–IIIA乳腺癌;

HER2阳性Hqwx12+FECq3wx4局部治疗N=2252HER阳性乳腺癌赫塞汀指南MDACC新辅助治疗：

加入曲妥珠单抗提高PCR

26.3%

n=1965.2%

n=2395%CI

(43–84%)

p=0.016(n=42)pCR(%)P+FECH+(PFEC)BuzdarA,etal.ProcASCO200753HER阳性乳腺癌赫塞汀指南曲妥珠单抗新辅助治疗：NOAH研究设计HER2,人表皮生长因子受体2;LABC,局灶进展性乳腺癌;IHC,免疫组织化学;

FISH,荧光素原位杂交;H,赫赛汀(8mg/kg起始剂量后6mg/kg);A,阿霉素(60mg/m2);

T,紫杉醇(150mg/m2);CMF,环磷酰胺(600mg/m2)/甲氨喋呤(40mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗

GiannietalASCO2007,poster532HER2-阴性LABC

(IHC0/1+)AT

q3wx3T

q3wx4CMF

Days1,8q4wx3手