《基因组学》第00章 绪论

基因组学课程安排1)本学期共19周,1周考试.节假日冲突一周,上课17周.2)作业占总分30%.3)本科生与研究生选修课安排在一起上.4)本科生与研究生的考试分开.“基因组学”导论人类基因组测序计划

------背景与现状简介人类基因组测序计划--创议与实施1)第一阶段:酝酿2)第二阶段:论证3)第三阶段:实施人类基因组计划的酝酿—星星之火1984年12月,在美国犹他州盐湖城滑雪胜地阿尔他,由美国能源部资助的一次环境诱变和致癌物防护国际会议上,到会代表在讨论中提出了一个问题:在受辐射伤害的人群中,能检测到突变的比率比预期低三分之二.有什么新办法可以非常有效地,直接地检测出人类基因的突变?或者说,有没有新方法可在日本广岛,长崎原子弹爆炸后的幸存者及其子女的群体中直接测定基因突变?

这是生物科学家首次讨论人类基因组计划.盐湖城Alta会议—起点,1984AltaisaskiareanestledamongtheWasatchMountains(note:OriginaltextsaidSaguacheMountains)inUtah,SaltLakeCity.FromDecember9to13,1984.TheAltameetingwassponsoredbytheDepartmentofEnergy(DOE)andtheInternationalCommissionforProtectionAgainstEnvironmentalMutagensandCarcinogens.ItwasinitiatedbyDavidSmithofDOEandMortimerMendelsohnoftheLawrenceLivermoreNationalLaboratory.

英雄所见略同WalterGilbert.Acrucialearlyproponent,helatertriedtosetupacompanytoproduceandsellgenomedata.

SantaCruz会议,California,1985

RobertL.Sinsheimer:TheUniversityofCalifornia,SantaCruz,DuringaCriticalDecade,1977-1987Sinsheimerwasappointedchancellor(分校校长)byUCPresidentDavidSaxoninJune,1977.FormerlychairmanofthedivisionofbiologyattheCaliforniaInstituteofTechnology(CIA)wherehisworkasamolecularbiologisthadearnedhimadistinguishedinternationalreputation.1984年之前分子生物学

技术的主要进展1)1953年DNA双螺旋模型发表.2)1968年纯化第一个限制酶.3)1972年第一个重组DNA分子面世.4)1973年SV40病毒DNA限制酶物理图发表.5)1977年发明DNA序列测序法.SantaFe会议,新墨哥州,1986CharlesDeLisi(BostonUniversity),DOEAssociateDirectorforHealthandEnvironmentalResearchinthemid-1980s,wasoneof28hon-oreestowhomPresidentBillClintonpresentedthePresidentialCitizensMedalonJanuary8,2000.

Accordingtotheawardcitation,DeLisiwasthefirstgovernmentscientisttoconceiveandoutlinethefeasibility,goals,andparametersoftheHumanGenomeProject.DavidSmithisafounderandcurrentDirectoroftheDOEHumanGenomeProgram.

FollowingtheSantaFeconference,DOEOHERannouncesHumanGenomeInitiative.With$5.3million,pilotprojectsbeginatDOEnationallaboratoriestodevelopcriticalresourcesandtechnologies推波助澜—杜贝克宣言1986年,1975年医学和生理学诺贝尔奖得主,美国SalkInstitute研究所癌症研究员杜贝可(RenatoDulbecco)在“Science”上发表题为“癌症研究的转折点:定出人类基因组序列”一文,引起了美国社会大众的广泛关注,并使基因组测序计划的支持者和反对者进行了一场为时数年的争论.

杜贝可提出了两条基因搜寻路线:

1)DNA测序;2)基因组作图.Dulbecco基因组测序宣言Aturningpointincancerresearch:sequencingthehumangenome癌症研究的转折点:人类基因组测序RenatoDulbeccoScience231:1055-1056,1986DubeccoIn1975DubccowasawardedtheNobleprizeforPhysiologyorMedicinewithtwoofhisassociatesDavidBaltimoreandHowardTemin.In1986Dubeccoproposedthe“HumanGenomeProject”tomaptheentiregenomeandtoidentifysome100thousandgeneswhichmakeupthehumangenomestrucrure.From1988to1992,DubeccoservedasthePresidentoftheSalkInstitute.Atpresent,Dubecco,whoreturnedtoItalytoworkforpresidentoftheInstituteofBiomedicalTechnologiesatC.N.R.(NationalCouncilofResearch)inMilan

issupervisorofthe“HumanGenomeProject”(theIatlianpartoftheInternationalProject)./wiki/Renato_Dulbecco反对的声浪人类基因组计划虽然是一个极富创意的想法,但在当时的许多方面都超出了科学技术发展的实际水平,因而不可避免遭到各方面的怀疑与反对,其中包括像Jacob这样大名鼎鼎的生理学Noble奖得主,MIT和NIH(美国国家健康研究所)等著名单位.主要原因在以下几点:1)科学上的依据:基因编码序列仅占人类基因组总量的2%,是否值得花很多钱去测序整个基因组.以当时的技术测序费用太高.2)技术上不成熟:按当时测序水平,一个人每天最多只能完成1000bp测序,30亿对碱基仅测序需要1000个人工作3000年.3)大量的投入将挤占其它领域的研究经费.政府介入1987年春,美国能源部健康和环境研究顾问委员会在听取各种意见后写了一份报告“HumanGenomeInitiation”,肯定人类基因组测序计划的重要性,并表示愿意独立承担这一计划.与此同时,美国科学院生命科学学部基础生物委员会指定15名科学家组成“全国研究委员会”,经过14个月的努力写出一份报告“人类基因组的作图与测序”.报告认为在开展人类基因组测序的同时,平行开展模式生物大肠杆菌,酵母,线虫,果蝇和小鼠基因组测序研究.美国国会和商业委员会也委托所属技术评估办公室对人类基因组计划进行调查,后者提供了一份报告“MappingOurGenes,TheGenomeProjects:HowBig,HowFast”,其态度也是支持这一计划.美国国立卫生研究院(NIH)复杂基因组特别顾问委员会1988年也提出报告支持人类基因组计划.

美国国会的态度

1988年美国国会正式批准拨出专款资助能源部和国立卫生研究院同时负责实施人类基因组计划.

一般以1989年为起始执行年.

能源部:测序技术和方法

NIH:遗传作图

1988reportfromtheU.S.CongressOfficeofTechnologyAssessment

MappingOurGenes-GenomeProjects:HowBig?HowFast?

NTISorder#PB88-212402人类基因组计划目标(1)AreaGoalAchievedDate------------------------------------------------------------------------------------------------GeneticMap

2-to5-cM1-cM

September1994

resolutionmapresolutionmap(600–1,500markers)(3,000markers)PhysicalMap30,000STSs52,000STSs

October1998

DNASequence95%ofgene-containing99%ofgene-containingApril2003partofhumansequencepartofhumansequencefinishedto99.99%accuracyfinishedto99.99%accuracy

CapacityandSequence500Mb/year

Sequence>1,400Mb/yearNovember2002

CostofFinishedat<$0.25perfinishedbaseat<$0.09perfinishedbase

November2002

SequenceHumanSequence100,000mappedhumanSNPs

3.7millionmappedhumanSNPs

February2003

Variation

GeneIdentificationFull-lengthhumancDNAs15,000

full-lengthcDNAsMarch2003

humancDNAs

ModelOrganisms

CompletegenomesequencesofFinishedgenomesequencesofApril2003

E.coli,

S.cerevisiae,E.coli,

S.cerevisiae,April2003

C.elegans,D.melanogasterC.elegans,D.melanogaster,pluswhole-genomedraftsofseveralothers,including:C.briggsae,D.pseudoobscura,mouseandrat人类基因组计划目标(2)

AreaGoalAchievedDate-------------------------------------------------------------------------------------------------------FunctionalAnalysisDevelopgenomic-scaleHigh-throughput1994technologiesoligonucleotidesynthesisDNAmicroarraysEukaryotic,whole-genomeknockouts(yeast)Scale-upoftwo-hybridsystemforprotein-proteininteraction人类基因组计划(1998-2003)HumanDNASequence:测序Finishthecompletehumangenomesequencebytheendof2003,15年计划.Finishone-thirdofthehumanDNAsequencebytheendof2001.Achievecoverageofatleast90%ofthegenomeinaworkingdraftbasedonmappedclonesbytheendof2001.Makethesequencetotallyandfreelyaccessible,即DNA顺序公开释放..SequencingTechnology:测序技术Continuetoincreasethethroughputandreducethecostofcurrentsequencingtechnology.注:

提高产出,降低成本.Supportresearchonnoveltechnologiesthatcanleadtosignificantimprovementsinsequencingtechnology.革新和改进测序技术.

Developeffectivemethodsfortheadvanceddevelopmentandintroductionofnewsequencingtechnologiesintothesequencingprocess.HumanGenomeSequenceVariation:

多态性变异研究.Developtechnologiesforrapid,large-scaleidentificationand/orscoringofsinglenucleotidepolymorphismsandotherDNAsequencevariants.人类基因组计划的实施—负责人

第一任首席科学家:JamesWatson

因DNA顺序专利争论于1992年辞职.

第二任首席科学家

FrancisCollinsWatson(华森)与Venter(文特尔)

关于DNA顺序专利之争(1)ThatnewfoundharmonywasshatteredinJune1991,whenVenter,whoranalargesequencinglabattheNationalInstituteforNeurologicalDisordersandStroke,wentpublicwithaniconoclasticplan:Whynotfocusonfindingthegenes--the"realgoods"thatbothscientistsandcompanieswereclamoringfor--andleavetedioussequencinguntillater?VenterandcolleagueMarkAdamshaddevelopedanewtechnique,calledexpressedsequencetags,thatenabledthemtofindgenesatunprecedentedspeed.NeveroneofWatson'sinnercircle,Venterboastedthatthisnewapproach"wasabargainincomparisontothegenomeproject"andclaimedhecouldfind80%to90%ofthegeneswithinafewyears,forafractionofthecost(Science,21June1991,p.1618).WatsondismissedVenter's"cream-skimmingapproach,"buttheirfeudremainedsubterraneanuntilafewweekslater,whenVenterdescribedhisworkatacongressionalhearing.NIHwassoimpressedwithhisprogress,Ventersaid,thatitwasfilingpatentapplicationsonthepartialgeneshewasidentifying--atarateof1000amonth.Watson与Venter

关于DNA顺序专利之争(2)Watsonerupted,denouncingthepatentingschemeas"sheerlunacy"andnotingthat"virtuallyanymonkey"coulddowhatVenter'sgroupwasdoing(Science,11October1991,p.184).WhatirkedhimwasthatVenterandNIHhadnoclueaboutthefunctionofthegenesfromwhichthesefragmentscame.Ifthepatentsheld,thatmeantanybodycouldlayclaimtomostofthehumangenes,undercuttingpatentprotectionforbiologistswholaboredlongandhardtoidentifywholegenesandfigureoutwhattheydid."Iamhorrified,"WatsontoldCongress.Watsonalsowenttowaronthisissuewithhisboss,NIHDirectorBernadineHealy.Thefightcosthimhisjob.InApril1992hereturnedtoColdSpringHarborLaboratory,mutteringthatnoonecouldworkwiththatwoman(Science,17April1992,p.301).数据与资源共享声明AtitsDecember7,1992,meeting,theDOE-NIHJointSubcommitteeontheHumanGenomeapprovedthefollowingsharingguidelines,developedfromtheDOEdraftofSeptember1991Afterextensivediscussionwiththecommunityofgenomeresearchers,theadvisorsoftheNIHandDOEgenomeprogramshavedeterminedthatconsensusisdevelopingaroundtheconceptthata6-monthperiodfromthetimethedataormaterialsaregeneratedtothetimetheyaremadeavailablepubliclyisareasonablemaximuminalmostallcases.Morerapidsharingisencouraged.Wheneverpossible,datashouldbedepositedinpublicdatabasesandmaterialsinpublicrepositories.Whereappropriaterepositoriesdonotexistorareunabletoacceptthedataormaterials,investigatorsshouldaccommodaterequeststotheextentpossible.

人类基因组测序计划进展HumanChr.20,completed,February,2002HumanChr.14,completed,January,2003HumanChr.Y,completed,October,2003HumanChr.7,completed,October,2003HumanChr.6,completed,October,2003HumanChr.13,completed,March,2004HumanChr.19,completed,March,2004HumanChr.9,completed,May,2004HumanChr.10,completed,May,2004HumanChr.X,completed,March,2005HumanChr.2-4,completed,April,2005HumanChr.1,completed,May,2006

截止2006年5月,人类基因组计划已完成22条常染色体和X,Y性染色体的精确测序与解读.

人类基因组测序的耗费TheoverallbudgetneedsfortheeffortarestillanticipatedtobethesameasthoseidentifiedbytheOTAandtheNRC,namelyabout$200millionperyearforapproximately15years.(引自:TheFirstFiveYears:FiscalYears1991-1995,publishedApril1990.DOE/ER-0452P,NIHPublicationNo.90-1590.)经费预算15年每年2亿美金.预计:2002年:Sequence500Mb/yearat<$0.25perfinishedbase.实际:2002年:Sequence>1,400Mb/yearat<$0.09perfinishedbase.人类基因组测序计划参加国家(1)共16个单位,6个国家参加:1)UnitedState1.BaylorCollegeofMedicine,Houston,Texa

2.GenomeTherapeuticsCorporation,Waltham,MA

3.JointGenomeInstitute,U.S.DepartmentofEnergy,WalnutCreek,CA

4.StanfordDNASequencingandTechnologyDevelopmentCenter,PaloAlto,CA5.UniversityofWashingtonGenomeCenter,Seattle,WA

6.UniversityofWashingtonMultimegabaseSequencingCenter,Seattle,WA7.WhiteheadInstituteforBiomedicalResearch,MIT,Cambridge,MA8.WashingtonUniversityGenomeSequencingCenter,St.Louis,MO

2)UnitedKingdom9.TheSangerCentre,Hinxton

人类基因组测序计划参加国家(2)3)Germany10.MaxPlanckInstituteforMolecularGenetics,Berlin

11.GesellschaftfurBiotechnologische,ForschungmbH,Braunschweig12.InstituteforMolecularBiotechnology,Jena4)France

13.Genoscope,Evry

5)Japan14.KeioUniversity,Tokyo15.RIKENGenomicSciencesCenter,Saitama6)China

16.

中国华大基因中心:于1998年申请参加人类基因组3号染色体端部约1%基因组的测序.Science和Nature商定同时发表:

“人类基因组草图顺序”—2001年2月SpecialissuesofScience(Feb.16,2001)andNature(Feb.15,2001)containtheworkingdraftofthehumangenomesequence.NaturepapersincludeinitialanalysisofthedescriptionsofthesequencegeneratedbythepubliclysponsoredHumanGenomeProject,whileSciencepublicationsfocusonthedraftsequencereportedbytheprivatecompany,CeleraGenomics.Apressconferencewasheldat10a.m.,Monday,February12,2001,todiscussthelandmarkpublications.白宫宣布人类基因组测序计划

草图顺序完成June25,2000.PRESIDENTCLINTONANNOUNCESTHECOMPLETIONOFTHEFIRSTSURVEY(初步测序)OFTHEENTIREHUMANGENOME.June26,2000WhiteHouse

召开记者招待VenterCollins会庆贺这一具有历史意义的重要成就.人类基因组测序计划总的耗费人类基因组计划于1988年实施，原定15年于2003年完成全部顺序测序。实际花了13年，于2001年初宣布完成草图顺序。为完成此项研究，美国能源部（DOE）和美国国家健康研究所（NIH）共化费3,452.9百万美元，其中DOE为2,484.7百万美元为NIH为968.2。引自：NIHNEWS，Monday,April14,2003

国际水稻基因组计划1)日本于1989年启动水稻基因组测序计划.2)中国曾于1995年组织国内5家单位,并以中国科学院国家基因中心为核心启动水稻基因组研究,后因故中止.3)1997年在新加坡第3届国际植物分子生物学会议期间举行了国际水稻基因组测序合作计划工作会议,达成了许多共识,4)参加国家与单位同意并承诺开展水稻基因组测序的合作研究.国际水稻基因组计划内容1)目标:完成水稻基因组测序,功能基因组研究由各国自行安排,不在此计划中.2)路线:采用作图测序法完成整个基因组的测序.3)材料:以粳稻日本晴单株种子为材料,构建BAC库,PAC库用于测序.4)精度:99%的顺序差错率低于0.01%.一个BAC或一个PAC只允许含有低于500bp长度的间隙.国际水稻基因组测序计划参加国1)日本

2)美国

3)法国

4)中国(包括台湾)5)南朝鲜

6)印度

7)英国

8)巴西

9)泰国国际水稻基因组计划成员与分工国际水稻基因组计划进展1)2003年底水稻基因组草图宣布完成.2)水稻Chr.1,Chr.4和Chr.10染色体分别由日本,中国和美国发表,并初步完成顺序注解的工作.3)水稻基因组草图顺序总长371Mb,各染色体长度:

1:

45Mb;2:35Mb;3:36Mb;4:35Mb;

5:30Mb;6:31Mb;7:30Mb;8:28Mb;

9:

23Mb;10:

23Mb;11:28Mb;12:27Mb.

最长的为1号染色体,最短的为9号和10号染色体.其它模式生物基因组测序计划Yeastgenome:1.5x107bp,1996E.coli:4.0x106bp,1998C.elegans:0.97x108bp,1998

Drosophila:1.2x108bp,2000

Arabidopsis:1.0x108bp,2001

Mouse：3.0x109bp,2002

国际上现有基因组计划状况国际基因组计划资料查询网址/sites/entrez?db=genomeprj国际植物基因组计划1)大豆

10)高粱2)番茄11)柑橘3)葡萄

12)番木瓜4)杨树

13)百脉根5)小麦14)木薯6)棉花15)烟草7)黑麦16)水稻8)香蕉17)拟南芥

9)苜蓿18)玉米绿色：已完成。截止2010-9-3美国动物基因组计划NationalAnimalGenomeResearchProgram(NAGRP):Thepotentialforagriculturalgenomicswasofficiallyrecognizedinthe1990FarmBill,whichauthorizedaUSDANationalGeneticsResourcesProgram.Asaresult,twonewprogramswereproposedandestablished:aNationalAnimalGenomeResearchProgram(NAGRP)tobeledbyNIFAandaNationalAnimalGermplasmProgramtobeledbyARS.TohelpcoordinatetheU.S.genomemappingeffortsincattle,sheep,swine,andpoultryspecies,theNationalResearchSupportProject(NRSP-8)wasinitiatedin1993.Recently,horsesandaquaculture(fishandotherwateranimal)specieswereadded./nea/animals/in_focus/an_breeding_if_nagrp.html德国动物基因组计划德国联邦教研部2004年2月10日公布，将启动一项“动物有机体功能性基因分析计划”(FUGA鄄TO)，旨在使人类对家畜的繁殖生产有更好的了解，减少动物品种的遗传性缺陷，提高动物奶制品和肉制品质量，为人类健康、营养和环境造福。

“动物有机体功能性基因分析计划”类似于人类基因组计划，是对联邦教研部正在实施的国家基因研究网、植物基因研究计划以及微生物基因研究计划的补充，重点是解析猪、牛、羊、家禽、马和蜜蜂等食用动物的基因组。该计划从现在开始征集申报单位，2004年11月正式实施，为期8年，每年项目预算初步定为200万欧元。申报单位可以是高校、公共研究机构和企业。华大千种动植物基因组计划深圳华大基因研究院2010年5月13日在深圳举行新闻发布会，公布“千种动植物基因组计划一期成果”。由该院发起的“千种动植物基因组计划”（以下简称“千种”）在重要物种基因组学研究领域和巨型基因组数据库构建上取得阶段性进展。该计划将加速全球基因组学研究水平的发展，促进基因组学技术相关产业的发展。华大基因从2009年便开始筹划该计划，2010年1月，深圳华大基因研究院正式宣布启动“千种动植物基因组计划”，预计在未来两年内破译千种具有重要经济和科研价值的动植物物种基因组，并向全世界科学界征集测序物种的提案。该计划旨在构建一个全球最大的基因组数据库，为各物种的进一步研究提供重要基础和依据。由华大基因组织，国际专家组成的委员会将从各地研究者的提案中挑选目的物种.到目前为止，华大基因和合作者们已经启动了100多种动植物基因组测序分析项目，其中近一半的项目已经完成或接近尾声。已经进行全基因组测序的物种包括和人们的生活密切相关的蔬菜瓜果如黄瓜、西瓜、白菜、甘蓝等，还有一些重要动物物种如大熊猫、藏羚羊、企鹅、北极熊的基因组解析。另外，华大与国内外研究者还正在展开梅花、兰花、烟草、茶树、棉花、小麦、牦牛、石斑鱼、牙鲆、牡蛎、小菜蛾、环毛蚓、大鲵等近百种物种基因组项目的合作。这些物种涉及的领域涵盖模式生物、海洋生物、家畜、昆虫、稀有物种、农作物、园艺和生物能源等.

中丹合作猪基因组测序计划国科学院北京基因组研究所(BeijingGenomicInstitute)与丹麦动物科学研究所(DanishInstituteofAnimalScience)、皇家兽医与农业大学(theRoyalVeterinaryandAgricultureUniversity(KVL))、丹麦养猪业的代表于2000年10月20日签署了合作进行猪基因组测序计划的协议.人们预计猪的基因组有30亿个碱基对,而本计划是首次对家畜基因组进行测序,待其完成后将是继人、小鼠、大鼠之后的第4个被测序的哺乳动物基因组.双方希望通过本课题获得的信息将有益于2个国家的养猪业、基础科学和医学的发展.目前,中丹双方已就平均分担本项计划第1阶段(3年)的1500万美元的费用达成一致.本阶段的任务是鉴定有价值的基因,建立物理和遗传图谱标志和为异种移植提供研究工具.第2阶段将再持续几年,需要6000万美元的费用,其目标是拿到一个覆盖90%的全序列、95%的基因的工作框架图.北京基因组研究所将利用1台超级计算机和100多台最新的测序仪(capillarysequencingmachine)承担基因测序和分析工作,该所将把用于人类基因组计划的45台机械转为用于该计划.丹麦方将负责建立有价值的如抗病、生长和产仔数等性状基因的遗传标志,构建100个包含部分基因序列、有助于鉴定全长基因的cDNA文库.双方已同意各自投资200万美元为启动基金,中国科学院已给BGI拔款.研究人员希望依照人类基因组计划中使用的Bermuda规则,将基因序列数据立即公布于科学界,但工业赞助商则要求推迟几个月公布.就此双方已同意在Bermuda规则(要求在24h内公布基因序列)与当前一些私有企业为了保护商业利益而采取的数据公布政策之间达成一种平衡.本项计划是我国对国家的资源基因组(resourcegenomes)进行测序迈出的重要一步,它是继我国决定对我国的超级杂交水稻进行测序之后,在生物资源基因组计划(BiologicalResourceGenomesProject)中的第2个计划.“狮虎兽基因组计划”“狮虎豹基因组计划”是由深圳华大基因研究院、北京大学、黑龙江虎林园、中科院昆明动物所、美国圣·迭亚哥动物保护研究所以及其他中外科学家共同发起并承担。虎的基因组与人的基因组大小相似，约为3G。在完成狮子和老虎的基因组序列解读之后，深圳华大基因计划启动虎狮兽(雄虎雌狮杂交后代)和狮虎兽(雄狮雌虎杂交后代)的基因组与表观基因组项目，将从DNA序列和染色质变化水平重新解释定义“杂种”和“物种”。

狮虎兽：狮子和老虎的杂交产物近年来基因组学研究重大进展DNA测序技术的革新--454测序仪454测序仪引领的新一代测序技术在一直困扰传统测序技术的三个瓶颈问题上取得了突破。这三个问题分别是文库制备、模板制备和测序。芯片技术引入DNA测序是DNA测序的革命性突破.摩尔定律的影响:454测序仪的迅猛发展不是因为我们想要Sanger测序仪小型化，而是因为新型奔腾芯片的出现以及摩尔定律法则给我们带来的希望。摩尔定律:

由英特尔公司名誉董事长戈登·摩尔经过长期观察发现得出的结论，一开始被用于描述半导体制造领域的一种现象，即指集成电路上可容纳的晶体管数目，约每隔18个月便会增加一倍，性能也将提升一倍。后来，摩尔定律被引入到其他高科技行业，用来形容技术快速发展带来的性能提高。新一代基因组学DNA测序速度在过去30年中以几何级数递增二代DNA测序

-

焦磷酸芯片光点测序参见：MetzkerML,Genetics，2010，11:31-46.

454测序仪的工作原理与流程生物信息学的飞速发展1)海量化:2)立体化:DNA,MeDNA,mRNA,蛋白质3)全程化:不同发育阶段4)网络化:整合美国《科学》杂志2006年12月21日预测说，2007年的科研热门领域将涉及全基因组相关性研究

全基因组相关性研究

全基因组相关性研究，是指将健康人的基因组与患病者的基因组进行全面对比，试图找出疾病的基因病理。这类研究目前正在以令人吃惊的速度兴起。科学家们已经将这种基因对比方法应用于黄斑变性、炎性肠道疾病等研究中，而且下一步将还尝试分析精神分裂症、牛皮癣、糖尿病等更多人类顽疾。但依靠大量的基因对比数据，到底能在多大程度上帮助人类理解疾病发生的机理，目前仍未可知。

人类与灵长类基因组比较研究

《科学》杂志说，科学家已经完成人类和黑猩猩基因组的测序，下一步生物进化的基因研究将向灵长家族树的其他分支推进。目前，大猩猩、恒河猴、长臂猿等的“低清晰”版本基因组图也已得出，2007年，科学家们将绘制出更加精确的版本。另外，科学家还有望绘制出婴猴、树鼩、鼠狐猴的基因组草图。如果研究进展顺利，可能会最终解释人类是如何与其他灵长类动物在进化道路上分道扬镳的。

英国科学家破解七种常见病基因—GoldRush

Nature447,661-678,2007

这项迄今规模最大、范围最广的致病基因研究获得了英国惠康基金会(WellcomeTrust）的900万英镑资助，耗时两年，共有50个顶尖研究机构的200名科学家参与其中。研究者对17000名来自英国各地的志愿者进行了血样采集和分析，并建立了包括100亿项基因信息的数据库。所有志愿者都患有至少其中一种常见病。每种常见病选取了2000名病人的基因样本，再与3000个健康人的基因图谱进行了比对，找出其中的差异。在人类基因组中找到与6种常见疾病的24个标记:24independentassociationsignalsatP

<

5

10-7：1inbipolardisorder（郁躁症）1incoronaryarterydisease（冠心病）9inCrohn'sdisease（克罗恩病，一种肠炎类疾病）3

inrheumatoidarthritis（风湿性关节炎）,7intype1diabetes（I型糖尿病）3

intype2diabetes（Ⅱ型糖尿病）两份私人基因组图问世2007年5月31日，在美国休斯敦贝勒医学院举行的一场仪式上，沃森收到了一张记载着自己基因组数据的光盘。为DNA双螺旋结构的发现者之一沃森测序的活动是由454生命科学公司和贝勒医学院共同发起的。这是“首个以少于100万美元的费用测定的个人基因组”。基因组测序的先驱CraigVenter的个人基因组也已经测序.他们两人的基因组数据都已存入公开的基因数据库GenBank中。

人类个体基因差异远超预期马里兰洲JC.文特尔研究所的研究人员将文特尔个人的基因组顺序与已发表的两份人类基因组图比较发现,文特尔的基因组草图有410万个位点不同于”参照”的图譜,远高于预期.文特尔说:”在分析我的基因编码后,就连我的眼睛是不是蓝色都不能100%肯定.我们原以为这很简单”.研究发现,文特尔有三个据信可降低心脏病风险的基因,但也有增大心脏病风险的变异基因.----美国<<科学公共图书馆生物学>>,2007,92008年启动国际千人基因组测序计划The1000GenomesProject,launchedinJanuary2008,isaninternationalresearchefforttoestablishbyfarthemostdetailedcatalogueofhumangeneticvariation.Scientistsplantosequencethegenomesofatleastonethousandanonymousparticipantsfromanumberofdifferentethnicgroupswithinthenextthreeyears,usingnewlydevelopedfasterandlessexpensivesequencingtechnologies.Theprojectunitesmultidisciplinaryresearchteamsfrominstitutesaroundtheworld,includingBritain,ChinaandtheUnitedStates.Eachwillcontributetotheenormoussequencedatasetandtoarefinedhumangenomemap,whichwillbefreelyaccessiblethroughpublicdatabasestothescientificcommunityandthegeneralpublicalike./千人测序计划癌症基因组计划

1)2006年8月，由美、加、英等国发起的癌症基因组计划在美国宣布启动。通过大规模的测序来建立肿瘤全基因组的突变谱，从而阐明各类肿瘤的基因组变异规律和发病机制的关系。2)2008年4月29日，多国科学家参与的国际癌症基因组协作组(ICGC)组织成立.该组织计划通过统筹各国和地区专家的合作，用10年时间，针对50种癌症,化费10亿美金,绘制较为完整的致癌基因突变图谱。

基因组学的进展正在改变

基因的传统定义thedefinitionofagene:ageneisaunionofgenomicsequencesencodingacoherentsetofpotentiallyoverlappingfunctionalproducts.什么是基因:基因组中一段连续的序列,它们编码一组顺序彼此重叠的具有潜在功能的产物,称为联合基因。GenomeRes.17:669-681,2007

联合基因的结构基因结构与转录的复杂性人工生命—artificiallife2007年6月美国科学家克雷格•文特尔和他领导的研究小组宣布，他们首次实现了完整的基因组在物种间的移植，这一成功为首个「人造生命」的降生奏响了序曲。文特尔说，这次成功让他向着制造出首个「人造生命」又迈进一步，他将在几个月内利用人工合成的基因组展开类似的移植试验，实现科研史上零的突破。如果试验成功，文特尔就能宣布他造出全球第一个「合成生命」形式。2010年5月20日

J.CraigVenterInstitute(JCVI),anot-for-profitgenomicresearchorganization,publishedresultstodaydescribingthesuccessfulconstructionofthefirstself-replicating,syntheticbacterialcell.Theteamsynthesizedthe1.08millionbasepair(1080kb)chromosomeofamodifiedMycoplasmamycoidesgenome.ThesyntheticcelliscalledMycoplasmamycoidesJCVI-syn1.0andistheproofofprinciplethatgenomescanbedesignedinthecomputer,chemicallymadeinthelaboratoryandtransplantedintoarecipientcelltoproduceanewself-replicatingcellcontrolledonlybythesyntheticgenome.ThisresearchwillbepublishedbyDanielGibsonetalintheMay20theditionofScienceExpressandwillappearinanupcomingprintissueofScience.

Genometransplantationinbacteria:changingonespeciestoanother天然完整基因组种间转移:Asasteptowardpropagationofsyntheticgenomes,wecompletelyreplacedthegenomeofabacterialcellwithonefromanotherspeciesbytransplantingawholegenomeasnakedDNA.IntactgenomicDNAfromMycoplasmamycoides（蕈状支原体

）

largecolony(LC),virtuallyfreeofprotein,wastransplantedintoMycoplasmacapricolum（山羊支原体）

cellsbypolyethyleneglycol(PEG)-mediatedtransformation.Cellsselectedfortetracyclineresistance,carriedbytheM.mycoidesLCchromosome,containthecompletedonorgenomeandarefreeofdetectablerecipientgenomicsequences.ThesecellsthatresultfromgenometransplantationarephenotypicallyidenticaltotheM.mycoidesLCdonorstrainasjudgedbyseveralcriteria.---Science.2007Aug3;317:632-8合成基因组---Science论文Science2July2010:Vol.329.no.5987,pp.52-56CreationofaBacterialCellControlledbyaChemicallySynthesizedGenomeDanielG.Gibson,1JohnI.GlassetalWereportthedesign,synthesis,andassemblyofthe1.08–mega–basepairMycoplasmamycoidesJCVI-syn1.0genomestartingfromdigitizedgenomesequenceinformationanditstransplantationintoaM.capricolumrecipientcelltocreatenewM.mycoidescellsthatarecontrolledonlybythesyntheticchromosome.TheonlyDNAinthecellsisthedesignedsyntheticDNAsequence,including"watermark"sequencesandotherdesignedgenedeletionsandpolymorphisms,andmutationsacquiredduringthebuildingprocess.Thenewcellshaveexpectedphenotypicpropertiesandarecapableofcontinuousself-replication.合成生命的关键步骤根据解读的蕈状支原体（M.mycoides）基因组DNA顺序，文特尔团队设计了1078个DNA卡盒（cassette）,每个DNA卡盒长1080bp，其末端有80bp的顺序重叠.这些DNA卡盒由JCVI指定的公司lueHeronBiotechnology合成。随后进行三个操作步骤：第一步，从1078个DNA卡盒中每次取10个构建了109个长10kb的DNA卡盒.第二步，从110个10kbDNA卡盒中每次取10个构建了11个长100kb的DNA卡盒.第三步，将11个长100kb的DNA卡盒在酵母细胞中彼此连接装配成完整的人工基因组,全长1080kb,以酵母人工染色体（YAC）的形式扩增。 从酵母细胞中分离扩增的人工合成蕈状支原体基因组DNA，随后将人工合成基因组导入山羊支原体（Mycoplasma