反应停治疗皮肤疾病的进展

反应停治疗皮肤疾病的进展第1页/共40页Thalidomide历史：从悲剧到希望1954 1956 1962 1965 1991 1994 1998 2000 Today Thalidomide被合成在德国生产并上市Thalidomide退市报道对麻风病人皮疹有效报道抑制TNFα

表达抗血管生成特性FDAapprovesforENL报道对MM有效治疗血液肿瘤第2页/共40页13，000个婴儿受害导致新药的试验的法规诞生！受其影响有40%围产期新生儿死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏等第3页/共40页

临床应用第4页/共40页目前反应停的应用(血液)多发性骨髓瘤淀粉样变性骨髓纤维化骨髓异常增生综合征急性髓样白血病慢性粒细胞白血病目前已是复发难治MM

病人的一线用药第5页/共40页目前反应停的应用(肿瘤)前列腺癌肾细胞癌恶性黑色素瘤神经胶质瘤乳腺癌非小细胞肺癌等第6页/共40页目前反应停的应用(皮肤)麻风样结节红斑（ENL）红斑狼疮（盘状，亚急性皮肤）多行性日光疹结节性痒疹白塞氏复发性口腔溃疡扁平苔藓等第7页/共40页

1.麻风结节性红斑：1965年sheskin最早用反应停治疗ENL取得较好的效果。1998美国FDA批准治疗ENL。由于反应停对于麻风杆菌没有直接的作用，所以反应停治疗ENL的机制尚不清楚。治疗起始剂量为200－400mg/天，维持剂量为50－100mg/天。第8页/共40页

2.

红斑狼疮：

Cuadrado等[3]治疗了48例严重的LE患者，包括DLE、SCLE和有皮疹的SLE患者，有效率为81％，其中60％的完全缓解。用量100-200mg/d，一般二周见效，1-2月缓解，70%患者停药后复发，需要25-50mg/d维持，复发者再服反应停仍有较好效果。

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3.白塞氏病：Hamuryudan[8]用反应停治疗96例病人，治疗组有效率为82％，口腔溃疡和生殖器溃疡分别在4周和8周愈合。用量为100-300mg/d，控制症状后递减，一般疗程为15-60天，但对严重的眼病及关节炎治疗无效。反应停能增加角质形成细胞的IL-8的分泌，加速患者皮肤溃疡的愈合。第10页/共40页

4.多形性日光疹：Londono首先用此药治疗34例多形性日光疹，32例用100-200mg/d，平均治疗8-30天显效，儿童治疗量为50-100mg/d，1-3周后出现疗效，一般用常规治疗无效的病例可以选用。

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5.结节性痒疹：治疗剂量为100-200mg/d，达到稳定疗效之后，需服6个月，口服反应停的同时，要服抗组织胺剂及外用皮炎宁酊及激素类和维A酸类霜剂。第12页/共40页

6.复发性阿弗它口腔炎：Revuz等[11]用反应停100mg/天，连用2月治疗73例重型RAS，发现治疗组32人治愈，而对照组仅有6人症状缓解。

Bonnetblanc等[12]用反应停100mg/天治疗25例RAS，16例有效，其中6例完全停药后偶有发作。第13页/共40页

7.慢性移植物抗宿主病：Kulkarni等[20]用于治疗21例急性和59例慢性造血干细胞移植后的GVHD患者，21例慢性期患者有效，而对急性期患者无效。剂量100-300mg/d。

Browne等[19]用反应停治疗37例同种异体骨髓移植后的慢性GVHD患者，14例有效，包括10例儿童。

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8.瘙痒症：Silva等报告此药与安慰剂进行交叉双盲疗效观察，共治疗29例难治性尿毒症性瘙痒，总有效率为81%，认为此药对其它药物治疗无效的顽固性瘙痒是有效的。第15页/共40页

9.HIV感染相关的其它疾病：反应停不仅可治疗和HIV感染相关的阿弗它口腔炎，还用于治疗卡氏肉瘤(kaposisarcoma,KS)、消耗综合症、腹泻和结节性痒疹等疾病。第16页/共40页

10.皮肤淋巴细胞浸润：Guillaume等报告用反应停100mg/d与安慰剂进行交叉双盲观察治疗27例，一个月缓解16例（59%），2个月缓解20例（74%），患者耐受良好。

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11.朗格汉斯细胞组织细胞增生症：Thomas总结文献并报告4例经免疫组化确诊的本病，用此药100-200mg/d治疗1-3月后病情缓解，后减量至50mg/d或隔日50mg，最后停药，1例停药复发。第18页/共40页

12.

其他：由于反应停有免疫调节、抗炎、抗肿瘤作用，反应停被广泛应用于治疗多种皮肤病，例如：结节病，免疫复合物性血管炎、类天疱疮、多形性红斑、扁平苔藓、蕈样肉芽肿等病。第19页/共40页

非常有效麻风结节性红斑反应阿弗它口腔炎红斑狼疮结节性痒疹第20页/共40页

中等有效日光性痒疹成人朗格汉细胞组织细胞增生症结节病多形性红斑移植物抗宿主病皮肤淋巴细胞浸润症尿毒症性皮肤瘙痒症第21页/共40页

可能有效卡波西肉瘤扁平苔癣黑素瘤坏疽性脓皮病第22页/共40页

作用机制第23页/共40页

1.镇静止痒：反应停具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。第24页/共40页

2.免疫调节及抗炎作用：调节由TNF-alpha诱发的其他细胞因子的分泌，调节机体免疫状态。下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，减轻炎症反应[27]。抑制核转录因子的活性，抑制炎性细胞的活性及诱导其凋亡[28]。抑制中性粒细胞的趋化性及单一核细胞的吞噬功能。降低CD4/CD8的比例。第25页/共40页

3.抑制血管生成及抗肿瘤：一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，均是血管生成的刺激剂，它们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。反应停能减少它们的分泌，从而抑制血管生成。第26页/共40页

不良反用第27页/共40页

1.致畸作用：1958年发现1例此药所致畸形，1962年从市场撤除销售，在此5年内至少有13000例畸胎，遍及世界，主要表现为短肢畸形（海豹肢），也可伴有内脏畸形。海豹肢畸形常呈双侧性，不对称，65-75%仅为上肢，10-15%为四肢，2-5%仅为下肢，四肢长骨发育不全或缺如，肢体程度不等缩短。第28页/共40页

头面部表现为耳部畸形或缺如、鞍鼻、颚裂、小眼或无眼、颅骨畸形等。内脏病变多种多样，如主动脉发育不全、房室中隔缺损、大血管错位、肺分叶不全，幽门、十二指肠、总胆管狭窄、食道、十二指肠、肛门闭锁，双子宫、双阴道、阴道闭锁、无子宫等。第29页/共40页

2.神经炎：主要为感觉神经，先发生于足部，延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、绷紧感、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。第30页/共40页

其发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药总量达到40-50g时，会出现神经炎，一旦出现，仅25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4-5年后仍不恢复。第31页/共40页

3.其它：头昏、嗜睡、便秘、视力模糊、食量增加、口干、性欲减退、酒醉感、恶心、皮肤干燥、多梦、困乏，部分病人还可体重增加，还有幻觉、耳鸣、下肢末端水肿和瘙痒等。这些症状停药后均可恢复，大部分症状轻微可以耐受。第32页/共40页反应停的临床适应症麻风样结节红斑红斑狼疮白塞氏病多行性日光疹结节性痒疹复发性口腔溃疡第33页/共40页反应停的临床适应症瘙痒症慢性移植物抗宿主病HIV感染相关的其它疾病皮肤淋巴细胞浸润朗格汉斯细胞组织细胞增生症第34页/共40页反应停的作用机制

镇静止痒免疫调节及抗炎作用抑制血管生成及抗肿瘤第35页/共40页反应停的不良反应致畸作用神经炎其它第36页/共40页

反应停在皮肤疾病治疗中有着较为广阔的应用前景，联合其他药物可治疗一些常规治疗无效或用常规治疗副作用较大的疾病，显示