替米沙坦独特的作用机制课件

所有的ARB都一样吗？

—美卡素®(替米沙坦)的独特性

冉娜

—概述

—美卡素在ARB中的独特性

—小结

概述1985年，首个ARB氯沙坦在美国上市,此后全球又陆续上市了6个ARB，分别是缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦（美卡素）、坎地沙坦、依普罗沙坦以及奥美沙坦。所有这些ARB具有共同的作用机制——选择性阻断血管紧张素

II1型(AT1)受体，但其药代动力学和药效学特征不同，这也是ARB疗效和耐受性存在差异的内在原因。美卡素:具有一组特殊的性质，使其有别于其它的ARB。经证实可24小时强效降压,同时具有全面心血管保护作用，且耐受性极佳。

—概述

—美卡素在ARB中的独特性

—小结

美卡素在ARB中的独特性半衰期24小时受体结合能力亲脂性和分布容积选择性激活PPARy肾脏排泄安全性和耐受性唯一具有全面心血管保护适应症的ARB

半衰期24小时

美卡素是血浆半衰期最长的ARBBurnier,Brunner.Lancet2000;355:637–645Brunner.JHumHypertens2002;16(Suppl2):S13–S1606121824美卡素厄贝沙坦奥美沙坦坎地沙坦缬沙坦氯沙坦依普罗沙坦血浆半衰期

(小时)半衰期24小时美卡素是血浆半衰期最长的血管紧张素受体阻断剂（ARB），半衰期长达24小时保证了美卡素停留在作用部位、并保持活性的时间长于其它任何ARB。美卡素®能24小时强效、持久控制血压1-2。

已经临床试验证实：在血压急速升高、心血管事件如心脏病发作和卒中风险最高的清晨时段，美卡素降低血压的能力优于其它ARB。CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.BurnierM,et.al.BloodPressSuppl2001;1:6-11

受体结合能力

美卡素是受体解离半衰期最长的ARBKakutaetal.IntJClinPharmacolRes2005;25:41–46†活性代谢物EXP3174†050100150200250美卡素奥美沙坦坎地沙坦氯沙坦缬沙坦受体解离半衰期(分钟)受体结合能力美卡素与靶受体

AT1

受体结合能力高于其它

ARB。1,2

美卡素停留在作用部位的时间长于其它ARB,有助于降低肾素-血管紧张素系统

(RAS)心血管不良效应。1.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.KakutaH,etal.IntJClinPharmacolRes2005;25(1):41-6.

亲脂性和分布容积

美卡素是分布容积最大的ARBSong,White.Formulary2001;36:487–4990100200300400500美卡素依普罗沙坦厄贝沙坦氯沙坦缬沙坦奥美沙坦坎地沙坦分布容积

(L)亲脂性和分布容积美卡素是亲脂性和分布容积最高的ARB

1。美卡素在体内吸收迅速，由于亲脂性高，美卡素组织穿透性优于其它任一种ARB——可进入细胞，

穿透至全身所有组织和器官。2,3美卡素在所有ARB中分布容积最大（500L）1,2，通过阻断全身AT1受体的作用为患者提供最大的保护作用。1.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.WienenW,et.al.CardioTher2000;18(2):127-54.3.BurnierM,et.al.BloodPressSuppl2001;1:6-11.

选择性激活PPARy

美卡素是唯一在治疗剂量下可选择性激活PPAR的ARBBensonetal.Hypertension2004;43:993–1002美卡素厄贝沙坦坎地沙坦缬沙坦奥美沙坦依普罗沙坦EXP3174

(氯沙坦)采用细胞转染方法检验PPAR

激活作用051015202530激活倍数选择性激活PPARγ美卡素是目前唯一经证实：在临床降压治疗剂量下，具有选择性激活过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)特性的ARB1

。

PPARγ激活可增加机体对胰岛素的敏感性，

减少甘油三酯的生成，对于治疗代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化和其它对PPARγ激动剂治疗有反应的临床疾病具有特别意义2-5。美卡素亲脂性高，可以进入细胞核1,其独特的分子结构使得其在降压治疗浓度下可选择性调节PPARγ的活性。2未证实其它

ARB在临床降压治疗剂量下具有

PPARγ活性。21.CostaFV.HighBloodPressCardiovascPrev2006;13(3):85-94.2.BensonSC,etal.Hypertension2004;43:993-1002.3.Unger.T,etal.AmJCardiol2007;100[suppl]:25J-31J.

4.KurtzT.TheAmJofMed2006;119(5A):245-305.5.BenndorfR,etal.MetClinExpl2006;55:1159-164.

肾脏排泄

美卡素是通过肾脏排泄最少的ARBs*1* 美卡素经肝脏代谢，应谨慎用于轻中度肝损的患者1.Song,White.Formulary2001;36:487–49901020304050美卡素依普罗沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦氯沙坦奥美沙坦肾脏排泄率

(%)肾脏排泄肾病患者发生高血压非常常见，高血压也是发病率和死亡率的重要原因。1

在不同程度肾脏疾病患者中，美卡素均能有效控制血压2与其它ARB不同，美卡素的药代动力学特征之一是其在体内的消除主要通过胆汁，在所有ARB药物中，美卡素的肾脏排泄率最低，只有1%的给药剂量的美卡素经肾脏排泄。3对于不同程度肾脏疾病患者而言，使用美卡素是安全的。21.FoleyRN,etal.KidneyInt1996;49:1379—85.2.SharmaAM,etal.ClinNephrology2005;63(4):250-7.

安全性和耐受性

ONTARGET研究安全性证据：

全球最大的ARB研究验证美卡素的安全性ONTARGETTM研究虽然排除了对ACEI不耐受的患者，雷米普利10mg组仍有360名患者因咳嗽终止治疗，而美卡素80mg组仅有93名患者。另外，发生血管神经性水肿的患者数量，美卡素组也显著低于雷米普利组。*p=0.001**p=0.01ONTARGET™试验不良事件数ONTARGET™试验全球数据

(n=25,620)11.TheONTARGETTMInvestigators.NEJM2008;358(15):1547-59.ONTARGET研究耐受性证据：

亚组数据验证美卡素80mg在亚洲人群中的耐受性ONTARGET™

试验纳入了亚太地区79个中心的3,137名患者，亚洲人群对美卡素80mg耐受性显著优于雷米普利10mg。雷米普利组19.9%的患者终止治疗，而美卡素80mg组治疗的患者中仅有14.4%永久终止治疗(p=0.0004)。1.DansA.Presentedatthe19thGreatWallInternationalCongressofCardiology.Beijing,China,23October2008.*p=0.0004永久终止治疗的患者百分比ONTARGET™试验亚太地区数据

(n=3,137)1

安全性和耐受性1.McClellanKJ,etal.Drugs1998;56:1039-44.2.FreytagF,etal.BloodPressMonit2002;11:173-81.3.FentonC,etal.Drugs2003;63(19):2013-26.4TheONTARGETTMInvestigators.NEJM2008;358(15):1547-59.5.TheONTARGET™/TRANSCEND®Investigators.Lancet2008;372(9644):1174–1183.6.SharmaAM,etal.ClinNephrology2005;63:250-7尽管有数据显示不同ARB药物的安全性及耐受性，但ONTARGET™

研究是迄今为止全球入组病人最多（25,620名）、观察时间最长（随访4.7年）的关于ARB的终点试验。ONTARGET研究不但显示美卡素80mg的安全性、耐受性优于雷米普利10mg.4，而且以ARB中最翔实的数据有力证实了美卡素80mg在广泛心血管高危患者，尤其是亚洲人群中的安全性与耐受性。

美卡素80mg:

唯一具有全面心血管保护适应症的ARB

0.000.00012345雷米普利美卡素美卡素+雷米普利随访年份累积风险比8542

8576

85028177

8214

81337778

7832

77387420

7472

73757051

7093

70221687

1703

1718美卡素

雷米普利

美卡素+雷米普利美卡素与雷米普利具有同样的心血管保护作用

ONTARGET研究：至主要终点的时间YusufSetal.NEnglJMed2008;358:1547-59美卡素：唯一具有全面心血管保护适应症的ARB基于ONTARGET研究结果，2009年11月，欧盟药品评审局（EMEA）正式批准美卡素®（替米沙坦）新适应症；美卡素可用于降低以下患者的心血管疾病发病率：动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、卒中、外周动脉疾病史）或；2型糖尿病伴靶器官损害；美卡素是目前唯一被批准全面心血管保护适应症的ARB；

—概述

—美卡素在ARB中的独特性

—小结

小结

美卡素80mg：从药理学特性到循证证据美卡素:具有一组特殊的药理学特性，使其区别于其它的ARB。从PROTECTION到ONTARGET，ARB中最大规模的临床研究数据证实了美卡素80mg：24小时强效降压24小时强效、持久控制血压的能力；全面的心血管保护目前对心血管高危患者唯一有循证证据和适应症的ARB；极佳的安全性与耐受性ARB中最大样本量的患者安全性、耐受性数据.美卡素80mg总结：美卡素80mg:24小时强效降压美卡素80mg:

减少蛋白尿显著优于氯沙坦100mg；美卡素80mg:

唯一治疗剂量下选择性激活PPARγ的ARB；美卡素80mg:

唯一被证实可提供心血管或糖尿病高危病人最全面心血管保护的ARB；（降低心血管死亡、心梗、卒中以及因充血性心衰住院的风险）ONTARGET最新证据!产品信息成份：每片含替米沙坦80mg适应症：原发性高血压剂量用法：成人每日一次，40-80mg/次。老年人服用本品不需要调整剂量，轻或中度肾功能不良的病人，服用本品不需要调整剂量，轻或中度肝功能不全的病人，本品用量每日不应超过40mg.禁忌症：对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者，妊娠中末期及哺乳者、胆道阻塞性疾病患者、严重肝功能不全患者、严重肾功能不良患者。不良反应：全身反应：后背痛、胸痛、流感样症状、感染症状中枢和外周神经系统：眩晕胃肠道