药物分析药物的杂质检查

药物分析药物的杂质检查第一页，共一百零一页，2022年，8月28日一氯化物检查法

Cl-+Ag+

H+AgCl1.原理利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,判定氯化物是否符合限量第三节药物中的一般杂质检查第二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo2．操作方法(对照法)样品管对照管葡萄糖中氯化物检查1.0mL用水稀释至50mL6.0mL0.60g0.010%(浓度：10gCl－/ml)一氯化物检查法第三节药物中的一般杂质检查第三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo一氯化物检查法3.结果观察方法

暗处放置5min(避免AgCl分解)黑色的背景上自上而下的观察第三节药物中的一般杂质检查第四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

4．注意事项及讨论一氯化物检查法①

平行试验②

加稀硝酸的目的③氯化物的最适检测浓度范围④

供试品溶液不澄清处理方法⑤

供试品溶液有色时的处理方法第三节药物中的一般杂质检查第五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

一氯化物检查法为了保证样品管与对照管的反应条件一致,要求样品管与对照管要平行操作——平行试验.①

平行试验第三节药物中的一般杂质检查第六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

②

加稀硝酸的目的一氯化物检查法

加速氯化银混浊的生成，产生较好的乳浊，避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.过多会增大氯化银的溶解度，使浊度降低.第三节药物中的一般杂质检查第七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo一氯化物检查法

③氯化物的最适检测浓度范围

50ml供试液中含50~80g的Cl-,相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml)5.0~8.0ml时，所显浑浊梯度明显。根据限量取用适宜的供试品量,使氯化物的浓度在适宜的范围内.第三节药物中的一般杂质检查第八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

④

供试品溶液不澄清处理方法一氯化物检查法供试品溶解后溶液不澄清，应过滤，过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液(1→100)洗涤,除去滤纸中含有的氯化物.第三节药物中的一般杂质检查第九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

供试品溶液有色时的处理方法a.内消色法如枸橼酸铁铵中氯化物的检查。

第三节药物中的一般杂质检查第十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

向供试品溶液中加入某种试剂，使溶液颜色褪去后再依法检查。一氯化物检查法例：高锰酸钾中氯化物的检查因溶液呈紫色，加入适量乙醇，使颜色消失后再检查。b.外消色法第三节药物中的一般杂质检查第十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo二硫酸盐检查法

硫酸盐与氯化钡在稀盐酸酸性条件下反应，生成硫酸钡的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡在相同条件下生成的浑浊比较.

1.原理第三节药物中的一般杂质检查第十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo二硫酸盐检查法

2.操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O

样品标准溶液

标准溶液：硫酸钾，0.1mg/mLSO42-第三节药物中的一般杂质检查第十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

3．讨论①

平行试验②

加稀盐酸的目的③硫酸根的最适检测浓度范围④

供试品溶液不易溶解时⑤

供试品溶液有色时二硫酸盐检查法0.1mg~0.5mgSO42-/50ml50ml溶液中含2ml为宜第三节药物中的一般杂质检查第十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

硫氰酸盐法1.原理

铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较.

第三节药物中的一般杂质检查第十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

2.操作样品标准溶液H2O25mld.HCl4ml30%硫氰酸铵过硫酸铵50mgH2O50ml第三节药物中的一般杂质检查第十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

2)最佳比色浓度a.仪器分析线性范围5~90gFe3+/50mlb.目视比色浓度范围10~50gFe3+/50ml3.讨论标准铁溶液——硫酸铁铵(含硫酸？)浓度10gFe3+/ml3）过硫酸铵的作用：氧化供试品中两价铁变三价铁，防止硫氰酸铁降解第三节药物中的一般杂质检查第十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

4)过量的硫氰酸铵，增加硫氰酸铁配离子稳定性，消除其他酸根离子的干扰5）葡萄糖中用硝酸作氧化剂，但须加热除去过量硝酸。？6）色调不一致时或颜色较浅时，须加正丁醇或异戊醇提取比较。7）有机药物？3.讨论亚硝酸与硫氰酸根反应生成红色的亚硝酰硫氰化物炽灼后测定第三节药物中的一般杂质检查第十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

巯基醋酸法（BP）原理：氨碱性下与两价铁反应成红色配位离子，比色测定。加巯基醋酸前先加枸橼酸溶液。防止产生沉淀。

灵敏度高，但试剂贵。第三节药物中的一般杂质检查第十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo三铁盐检查法

2Fe3++2HSCH2COOH→2Fe2++SCH2COOH

Fe(SCH2COOH)2→[Fe(SCH2COO)2]2-+2H2OSCH2COOHFe2++2HSCH2COOH→Fe(SCH2COOH)2+H+红色第三节药物中的一般杂质检查第二十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属杂质。如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As、Ni、Co、Zn等.重金属存在影响药物的稳定性及安全性.铅易在体内积蓄中毒，以Pb为代表。1.重金属的概念第三节药物中的一般杂质检查第二十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

第二法:炽灼后检查法

适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物

第一法:硫代乙酰胺法

适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,是最常用的方法

第三法:硫化钠法

适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)第三节药物中的一般杂质检查第二十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物.第一法硫代乙酰胺法第三节药物中的一般杂质检查第二十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

硫代乙酰胺在弱酸性(pH3.5醋酸盐缓冲液)条件下水解，产生H2S，与重金属离子(以Pb2+为代表)生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较，判定限量是否符合规定.1.第一法原理

第三节药物中的一般杂质检查第二十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

甲管乙管丙管

第三节药物中的一般杂质检查第二十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo结果观察结果判定当丙管中显出得颜色不浅于甲管时，乙管中显出的颜色与甲管比较，不得更深；当丙管中显出得颜色浅于甲管，按第二法重新检查第三节药物中的一般杂质检查第二十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

①

标准铅溶液浓度②

硫代乙酰胺试液③

溶液的pH④

供试品溶液有颜色时的处理⑤

干扰物的排除方法3．讨论第三节药物中的一般杂质检查第二十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

①

标准铅溶液浓度适宜目视比色的浓度范围27ml溶液中

Pb2+标准溶液10g/ml

1~2ml第三节药物中的一般杂质检查第二十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

②

硫代乙酰胺试液H2S试液：恶臭和毒性；不稳定；易被空气氧化而析出硫；浓度难以控制。改用硫代乙酰胺为显色剂（95版药典）硫代乙酰胺在实验条件下水解产生H2S，与重金属离子反应。第三节药物中的一般杂质检查第二十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

pH在3.0~3.5时,呈色较完全；酸度增大,呈色变浅甚至不呈色；若经强酸处理，需先加氨水至酚酞显中性，再加醋酸盐缓冲液。

溶液的pH对于金属离子与硫化氢呈色影响较大。③

溶液的pH第三节药物中的一般杂质检查第三十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

④

供试品溶液有颜色时的处理第三节药物中的一般杂质检查

a.外消色法Ⅰ.稀焦糖溶液调节Ⅱ.指示剂调节

b.内消色法第三十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

b.内消色法

——与氯化物检查时的处理方法类似

第三节药物中的一般杂质检查第三十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

⑤

干扰物的排除方法干扰：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S，产生混浊影响检查.a.供试品中微量高价Fe3+存在如：葡萄糖酸亚铁中重金属的检查。排除：加入抗坏血酸或盐酸羟胺使Fe3+还原为Fe2+。第三节药物中的一般杂质检查第三十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

b.供试品为铁盐（大量的Fe3+）Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取Fe3++HCl→[HFeCl6]2-（黄色）水层加氨试液调至碱性,残存的Fe3+可用KCN掩蔽,按第三法检查.

如：枸橼酸铁铵的重金属检查四重金属检查法第三节药物中的一般杂质检查第三十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

1.原理

供试品先炽灼破坏后,使有机结合的重金属游离,再按第一法检查.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇的有机药物.第三节药物中的一般杂质检查第三十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

2.操作

缓缓炽灼放冷H2SO4供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml中性按第一法检查蒸干氨试液注意：做空白试验

甲管第三节药物中的一般杂质检查第三十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

四重金属检查法

a.HNO3处理后,必须蒸干除尽NO.3.讨论b.炽灼温度严格控制：500-600℃c.控制酸中重金属的影响，对照品同法处理d.含钠盐或氟的有机药物在炽灼时改用铂坩埚或硬质玻璃(玛瑙)蒸发皿.第三节药物中的一般杂质检查第三十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

1.原理

在碱性介质中,以Na2S为显色剂,使Pb2+与S2-作用生成PbS的混悬液,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较,不得更深.第三法硫化钠法第三节药物中的一般杂质检查第三十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

适用于溶于碱性水溶液而难溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物.如：磺胺类与巴比妥类药物第三节药物中的一般杂质检查第三十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

2.方法取供试品适量,加NaOH试液5ml和水20ml使溶解后,置纳氏比色管中,加Na2S试液5滴,摇匀,与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色比较.第三节药物中的一般杂质检查第四十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo四重金属检查法

3.讨论

Na2S对玻璃有腐蚀性,久置产生絮状物,应临用新配.第三节药物中的一般杂质检查第四十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo第三节药物中的一般杂质检查第四十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

(二)Ag-DDC法

(一)古蔡氏法

(三)

(四)次磷酸法五砷盐检查法白田道夫法第三节药物中的一般杂质检查第四十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

五砷盐检查法(一)古蔡氏法（Gutzeit）1.原理金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量砷盐反应生成具挥发性的砷化氢,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑,与同条件下一定量标准砷溶液所生成的砷斑比较,判断砷盐的量.第三节药物中的一般杂质检查第四十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo反应式如下：黄色棕色溴化汞试纸第三节药物中的一般杂质检查第四十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体2.装置第三节药物中的一般杂质检查第四十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo3.操作④加锌粒2g,立即将装妥的导气管B密塞于A瓶,置25-40℃水浴中,反应45分钟,取出溴化汞试纸,比较砷斑.①导气管B中装入醋酸铅棉花②再于旋塞C的平面上放一片溴化汞试纸③样品、对照品分别置于检砷瓶中,加盐酸5ml与水21ml,再加2.5%碘化钾试液5ml与0.3%酸性氯化亚锡试液5滴,在室温放置10分钟第三节药物中的一般杂质检查第四十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

4.讨论1)试剂的作用a.KI的作用——还原剂：As5+→As3+五价砷生成AsH3的反应速度比三价砷速度慢,加入KI使五价砷还原为三价砷后再与活泼氢反应,以增大AsH3的生成速度.五砷盐检查法第三节药物中的一般杂质检查第四十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法

①还原剂(表现在2方面)Ⅰ.将五价砷还原为三价砷(As5+→As3+)b.酸性SnCl2的作用第三节药物中的一般杂质检查第四十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

进而促进AsH3不断生成稳定的络离子Ⅱ.将KI被氧化生成的I2再还原为I-SnCl2与KI还可抑制锑化氢生成第三节药物中的一般杂质检查第五十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法

c.PbAc2棉花的作用

——排除硫化物的干扰(1mgS2-)

第三节药物中的一般杂质检查第五十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

2)

反应最佳条件a.Zn粒的大小及用量

大小：能通过1号筛（850~2000m，40-80目）用量：约2gb.标准砷溶液：2ml(1g/ml)五砷盐检查法c.反应时间/温度：45min/25-40℃第三节药物中的一般杂质检查第五十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogoa.供试品是硫化物,亚硫酸盐,硫代硫酸盐排除方法：加入浓硝酸处理3)

干扰物的排除五砷盐检查法第三节药物中的一般杂质检查第五十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogoFe3+能消耗还原剂(KI、SnCl2),并能氧化砷化氢.排除方法：先加酸性SnCl2试液使

Fe3+→Fe2+五砷盐检查法b.供试品是铁盐(Fe3+)第三节药物中的一般杂质检查第五十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogoc.共价键结合的砷化物排除方法：进行有机破坏——酸破坏法或碱破坏法五砷盐检查法第三节药物中的一般杂质检查第五十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

碱破坏法a加入氢氧化钙500-600C灼烧

例：酚磺酞b加入无水碳酸钠碱融例：苯甲酸钠五砷盐检查法酸破坏法加稀硫酸与溴化钾例：葡萄糖中砷盐检查第三节药物中的一般杂质检查第五十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法Sb干扰优点：灵敏度高(1gAs)4)古蔡氏法特点缺点：第三节药物中的一般杂质检查第五十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag-DDC法)

silver

diethyldithiocarbamate红色胶态银目视比色法510nm测定A值第三节药物中的一般杂质检查第五十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo线性范围：1～10μg/40ml,灵敏度高,0.5gAs/30ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定书中没有D本法不仅用于砷盐的限量检查,而且可用作微量砷盐的含量测定.第三节药物中的一般杂质检查第五十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法(三)白田道夫法

对含锑药物中砷盐的检查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.第三节药物中的一般杂质检查第六十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法白田道夫法原理

2As3++3SnCl2+6HCl2As+3SnCl4+6H+棕褐色

SnCl2在HCl中能将砷盐还原为棕褐色的胶态砷,与一定量的标准砷溶液按同法处理后进行比较,判断供试品中砷盐的限量.第三节药物中的一般杂质检查第六十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

白田道夫法的特点优点：不受Sb干扰缺点：灵敏度低——20gAs2O3/10ml加入少量HgCl2,灵敏度提高至2gAs2O3（1.5gAs）/10ml.五砷盐检查法第三节药物中的一般杂质检查第六十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo五砷盐检查法(四)次磷酸法原理在盐酸酸性溶液中,次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷,与标准砷溶液同法处理后比较颜色.NaH2PO2+HCl→H3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO3→3H3PO3+As↓棕色第三节药物中的一般杂质检查第六十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

特点用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物等砷盐检查；不受S2-,SO32-,Sb干扰灵敏度较古蔡氏法低五砷盐检查法第三节药物中的一般杂质检查第六十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

干燥失重（lossondrying）主要检查药物中的水分及其他挥发性物质指药品在规定的条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示.恒重：连续两次干燥或炽灼后称重差异在0.3mg以下。第三节药物中的一般杂质检查第六十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

中国药典采用的测定法

常压恒温干燥法减压干燥法与恒温减压干燥法干燥剂干燥法：硅胶、浓硫酸、五氧化二磷第三节药物中的一般杂质检查第六十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

常压干燥法：适用于受热稳定的药物方法：供试品2-5g恒重的扁形称量瓶100-105oC干燥5h干燥器30min100-105oC再干燥1h称重W2称重W1根据减少的重量计算水分百分率第三节药物中的一般杂质检查第六十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

注意事项：1）平铺厚度，﹤5mm；疏松物质，﹤10mm2）干燥时，瓶盖置于称量瓶旁，取出前盖上3）含较多结晶水，在相对高温条件下，先除去部分水分4）含大量其他水分且熔点低，先在低温除去大量水分，或先减压干燥再恒温干燥；5）不易恒重药物，一定温度和时间减少重量判断6）供试品为膏状物，取洗净粗砂粒和小玻棒干燥至恒重后用于搅匀和干燥第三节药物中的一般杂质检查第六十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

减压干燥法：适于熔点低、受热分解的供试品。1）采用减压干燥器（通常为室温）；或恒温减压干燥器（温度按各品种项下的规定设置），压力一般<2.67kPa。2）干燥剂：无水氯化钙、硅胶、或五氧化二磷，有时不用干燥剂。恒温减压干燥器中常用五氧化二磷。第三节药物中的一般杂质检查第六十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

干燥剂干燥法：适用于受热易分解或易升华的供试品。1）置于干燥器中，利用干燥剂吸收水分，干燥至恒重；2）干燥能力：五氧化二磷硅胶硫酸

第三节药物中的一般杂质检查第七十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo六干燥失重

注意事项：1）使用五氧化二磷是需将干燥剂铺于培养皿中，置干燥器内；2）表层结块或出现液滴，应将表层刮去，加入新的再使用；弃去的五氧化二磷不可倒入下水道，应埋入土中，不重复使用；3）硫酸放于培养皿或烧杯中，可重复使用，将含水硫酸置于烧杯中加热冒白烟，在110oC约30min。第三节药物中的一般杂质检查第七十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo第七十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

水分包括结合水和吸附水。药典收载费休氏法和甲苯法。费休氏法可准确测定药物中的结晶水、吸附水和游离水。原理：利用碘将二氧化硫氧化为三氧化硫时，需要一定量的水分参与反应，根据消耗碘的量来测定水分的含量。H2O+I2+SO2+3C5H5N→2C5H5N·HI+C5H5N·SO3

C5H5N·SO3+CH3OH→C5H5N·HSO4CH3七水分测定法滴定反应指示终点：自身或永停滴定法第三节药物中的一般杂质检查第七十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

七水分测定法水与费休氏试液摩尔比：水：碘：二氧化硫：甲醇：吡啶=1：1：1：1：3第三节药物中的一般杂质检查A——供试品消耗的Fisher试液的体积B——空白消耗的Fisher试液的体积F——每1mlFisher试剂相当于水的重量(mg)W——供试品的重量第七十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo催化剂硫酸吡啶，不稳定氢碘酸吡啶甲基硫酸氢吡啶，稳定第七十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo指示终点方法：①Fisher试液颜色

淡黄色——红棕色②永停法(以后讲）催化剂第七十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

八炽灼残渣

炽灼残渣（residueonignition）：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，再经高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。用于控制有机药物经炭化或挥发性无机药物中非挥发性无机杂质。第三节药物中的一般杂质检查第七十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

八炽灼残渣

供试品置已炽灼至恒重的坩埚，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温，除另有规定外，加入硫酸使湿润，低温加热除尽硫酸蒸气后，于高温（700-800oC）炽灼至完全灰化，在干燥器内冷却至室温，精密称定后，再在（700-800oC）炽灼至恒重。第三节药物中的一般杂质检查0.1%-0.2%1～2mg第七十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

八炽灼残渣

药典要求：ChP和BP均要求恒重；USP和JP残渣在限度外时才要求恒重。ChP和USP均先炭化后再加硫酸；BP和JP则加硫酸消化两次；温度：ChP为700-800oC；USP为800±25oC；BP为800oC；JP为450-550oC第三节药物中的一般杂质检查第七十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

八炽灼残渣

注意事项：1）供试品取用量由限量和称量误差决定。一般应使炽灼残渣量为1-2mg，限量一般为0.1-0.2%；2）放入高温炉内之前，务必蒸发除尽硫酸，以免腐蚀炉膛；3）除尽硫酸蒸气，应低温加热，以防由于温度过高，影响测定结果；4）含氟样品采用铂坩埚；5）炽灼残渣留作重金属检查是，温度控制在500-600oC；6）恒重的第二次称重在继续炽灼30min后进行。第三节药物中的一般杂质检查第八十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

九易炭化物

易炭化物（readilycarbonizablesubstances）：指药物中存在遇硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有机物质。多为未知结构的化合物，用硫酸呈色的方法控制他们的含量。目视比色法。第三节药物中的一般杂质检查第八十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

九易炭化物

检查：甲管：加入各品种项下规定的对照溶液5ml；乙管：加硫酸（94.5%-95.5%，g/g）5ml，分次缓缓加入规定量的供试品，振摇使溶解。均静置15min，甲乙管比较，乙管不得比甲管更深。对照液种类：1）同”溶液颜色检查项下“标准比色液；2）由比色用氯化钴、比色用重铬酸钾、比色用硫酸铜按规定配制的对照液；3）高锰酸钾液第三节药物中的一般杂质检查第八十二页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

残留溶剂（residualsolvents）：合成原料药、辅料或制剂生产过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。毒性程度分四类：避免使用、限制使用、推荐使用、其他溶剂前3类按规定限量使用，第4类根据生产工艺，制定限度。十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第八十三页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第八十四页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

药典规定：残留溶剂检查方法为气相色谱法（GC）。可采用填充柱，也可采用毛细管柱。十残留溶剂测定法检测器常为氢火焰离子化检测器（FID），对含卤素的残留溶剂采用电子俘获检测器（ECD）。FID使用时，需加尾吹气，作用：提高灵敏度，消除检测器死体积的柱外效应第三节药物中的一般杂质检查第八十五页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo色谱系统与系统适用性试验(SystemSuitabilityTests;SSTs)以直径为0.25-0.18mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为80-170℃；并符合下列条件：⑴用待测物的色谱峰计算的N应大于1000；⑵内标物与待测物的两个色谱峰的R≥1.5；⑶每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的RSD≤5%；若以外标法测定，所得待测物峰面积的RSD≤10%第八十六页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo进行有机溶剂限度测定时，根据残留溶剂的限度规定来确定对照品溶液的浓度；进行定量测定时，应根据供试品中实际残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。对照品溶液的色谱峰面积与供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积以不超过2倍为宜。第八十七页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo第八十八页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

顶空分析法：将含挥发性杂质的供试品置于一耐压的密闭系统中，在一定的温度下，经过足够的时间，该挥发性杂质在气相或液相中的含量达到平衡并具一定的比值，取其气相中气体进行测定，其结果与液相中含量成正比。此分析方法亦称液上气体分析法，常与气相色谱法联用，称为顶空气相色谱法。十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第八十九页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

色谱条件比较：第一法：柱温一般40-100oC，进样口温度200oC；以水为溶剂，顶空瓶平衡温度70-85oC，时间30-60min；第二法：柱温先在40oC维持8min，再以8oC/min升至120oC，维持10oC。顶空条件同第一法顶空条件选择：平衡温度低于溶解供试品所用溶剂的沸点10oC，注意热分解产物干扰；平衡时间——足够以达平衡且气密性不变差十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第九十页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

顶空瓶加热温度一般70~85℃，顶空瓶加热时间30~60分钟。溶液的制备：通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可采用N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜作溶剂。以内标法按峰面积比值或外标法的峰面积作限度检查和定量测定十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第九十一页，共一百零一页，2022年，8月28日CompanyLogo

注意事项：1）未知杂质或其挥发性热降解物对残留溶剂干扰的排除：保留时间相同，采用另一种极性相反的色柱系统测定相同样品，比较结果，保留时间不同，表明有干扰；产生与残留溶剂相同的物质，利用去除该溶剂的对照样品的色谱峰来判断；2）管路对含氮碱性化合物的吸附干扰的排除：采用惰性的硅钢材料或镍钢材料；采用弱极性色谱柱或经碱处理后色谱柱，或采用离子色谱法；3）顶空瓶一般不重复使用十残留溶剂测定法第三节药物中的一般杂质检查第九十二页，共一百零一页，2022年，8月28日C