病理生理学-细胞的信号转导障碍

细胞的信号转导障碍cAMP(Nobelprize,1971);Growthfactors(Nobelprize,1986);Proteinphosphorylation(Nobelprize,1992);Gprotein(Nobelprize,1994);NO(Nobelprize,1998);Signaltransductioninnervoussystem(Nobelprize,2000);CDKsandcyclins(Nobelprize,2001);Programmedcelldeath(Nobelprize,2002)……信号转导是生命科学研究中的热点领域第一部分细胞信号转导的基本理论概述细胞不是孤立存在的；多细胞生物的存活依赖于细胞间复杂的信息交流网络以协调不同组织与器官中细胞的生长、分化与代谢；信号转导决定了细胞的种属、定位与功能；细胞信号转导的障碍将导致诸多的疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病以及糖尿病等。对细胞信号转导的研究将使我们更为有效地治疗。细胞信号转导的组成ExtracellularlanguageIntracellularlanguageReceptorLanguagetranslator细胞受体膜表面受体

细胞内受体某些酶偶联受体与大部分G蛋白偶联受体通过激活细胞内的其他分子或离子而将外界的信号传递到细胞内；这些分子或离子，通常称为第二信使，将信号在细胞内进行传递；第二信使通过扩散的方式将相距较远的蛋白分子间的信号进行传递并放大；Ca2+、cAMP、cGMP、IP3与DAG第二信使（secondMessengers）cAMP信号转导通路蛋白质的翻译后修饰Post-translationalmodifications(PTMs)Phosphorylation（磷酸化修饰）

Ubiquitination

（泛素化修饰）

Glycosylation

（糖基化修饰）

Acetylation

（乙酰化修饰）

Methylation

（甲基化修饰）

SUMOylation……蛋白激酶将ATP末端的磷酸基团转移到蛋白质侧链的羟基上；磷酸酶催化蛋白质侧链上磷酸基团的水解。蛋白激酶与磷酸酶

磷酸化修饰的级联反应SignalmoleculeActiveproteinkinase1Activeproteinkinase2Activeproteinkinase3Inactiveproteinkinase1Inactiveproteinkinase2Inactiveproteinkinase3InactiveproteinActiveproteinCellularresponseReceptorPPP

PPPATPADPADPADPATPATPPPPPPPActivatedrelaymoleculeArelaymoleculeactivatesproteinkinase1.1Activeproteinkinase1transfersaphosphatefromATPtoaninactivemoleculeofproteinkinase2,thusactivatingthissecondkinase.2Activeproteinkinase2thencatalyzesthephos-phorylation(andactivation)ofproteinkinase3.3Finally,activeproteinkinase3phosphorylatesaprotein(pink)thatbringsaboutthecell’sresponsetothesignal.4Enzymescalledproteinphosphatases(PP)catalyzetheremovalofthephosphategroupsfromtheproteins,makingtheminactiveandavailableforreuse.5iiiPhosphorylationcascade

MAPK信号级联反应StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponses信号传递的机制信号转导的反馈调控+-StimuliABCCBAResponsesStimuliResponses细胞信号转导的终止外部信号的衰减；细胞内第二信使的降解；对持续信号刺激的脱敏（desensitization）；细胞膜表面受体的内吞(endocytosis)

；受体与其他蛋白质相互结合的改变。Theresponseofaparticularcelltoasignaldependsonthetypeofproteinsitcontains.信号转导的网络TNFα

，IL-1……NF-κB信号转导通路第二部分细胞信号转导异常的病理生理学基础细胞信号转导的影响因素理化因素遗传因素信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功能改变失活性突变功能获得性突变免疫因素自身免疫病内环境因素生物学因素霍乱是由霍乱弧菌所致的烈性肠道传染病，临床上以剧烈无痛性泻吐，米泔样大便，严重脱水，肌肉痛性痉挛及周围循环衰竭等为特征。百日咳是由百日咳杆菌引起的小儿呼吸道传染病，传染性很强。临床特征为咳嗽逐渐加重、呈阵发性痉挛性咳嗽，咳末有鸡啼声，未经治疗的病人，病程可延续2～3月，故名“百日咳”。婴儿及重症者易并发肺炎及脑病。新生儿及婴幼儿患者易发生窒息危及生命。死亡病例中40%为5个月以内的婴幼儿。生物学因素:细胞信号转导的影响因素霍乱毒素(Choleratoxin)催化Gsa的翻译后修饰：ADP核糖从NAD+转移到Gsa蛋白GTPase活性位点的精氨酸残基；ADP核糖基化阻止了与Gsa结合的GTP的水解；使刺激性G蛋白持续处于被激活的状态，不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上；导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。生物学因素:细胞信号转导的影响因素百日咳毒素(

Pertussistoxin)催化抑制性Gia一个半胱氨酸残基的ADP核糖基化修饰，使其不能发生GDP与GTP的互换；从而使其持续处于被抑制的状态，阻断了抑制性信号转导通路，其结果也是使cAMP的浓度增加；由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高，促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。

生物学因素:细胞信号转导的影响因素生物学因素:细胞信号转导的影响因素生物学因素:细胞信号转导的影响因素生物学因素:细胞信号转导的影响因素InflenzaAvirus(NS1):inhibitstheactivityofRIG-IMeaslesvirus(P):upregultestheexpressionofA20,anDeubiquitinationenzymeAfricanswinefevervirus(A238L):encodesahomologofhumanIκBαRotavirus(NSP1)HIV-1(Vpr,Vif):inducestheubiquitinationofIRF3Ebolavirus(VP35):inducesSUMOylationofIRF7机械损伤；辐射作用；致癌化学物质靶向关键的信号转导分子。物理与化学因素:细胞信号转导的影响因素物理与化学因素:细胞信号转导的影响因素物理与化学因素:细胞信号转导的影响因素物理与化学因素:细胞信号转导的影响因素

染色体异常:细胞信号转导的影响因素遗传学因素:lnRNAHOTAIR通过改变染色质的状态促进癌细胞的转移信号转导分子的突变：信号转导分子在细胞中表达水平的变化；信号转导分子功能的改变：

功能缺失（loseoffunction）；

功能获得（gainoffunction）。细胞信号转导的影响因素遗传学因素:负显性作用（Dominantnegativeeffect）某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominantnegativemutant)；组成型激活突变（Constitutivelyactivatedmutation）某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。遗传学因素:细胞信号转导的影响因素甲状腺：甲状腺是人体最大的内分泌腺；甲状腺的生理功能主要有：促进机体的新陈代谢与生长发育，对长骨、脑和生殖器官的发育至关重要，提高中枢神经系统的兴奋性等；甲状腺分泌的有生物活性的激素有甲状腺素（T４）和三碘甲腺原氨酸（T３）两种。遗传学因素:细胞信号转导的影响因素促甲状腺激素（TSH）受体突变TSH可以促进碘的摄取、甲状腺的生长；TSHR的失活突变将导致甲状腺机能的减退；其功能性获得突变将导致甲状腺机能亢进。遗传学因素:细胞信号转导的影响因素免疫学因素:受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。重症肌无力；自身免疫性甲状腺病

抗受体抗体的产生机制尚不清楚抗受体抗体的类型：刺激型抗体阻断型抗体细胞信号转导的影响因素Graves病占甲状腺机能亢进病例的60-80%；是一种自身免疫性疾病；由TSH受体的刺激型抗体引起的，其通过特异性地结合TSH受体而促使其持续被激活，导致甲状腺激素的过量分泌、甲状腺增生肥大等。细胞信号转导的影响因素重症肌无力(Myastheniagravis)上睑下垂复视、斜视表情肌和咀嚼肌无力语言不利、鼻音明显进食困难呼吸困难四肢无力细胞信号转导的影响因素重症肌无力(Myastheniagravis)细胞信号转导的影响因素内环境因素:机体在缺血、缺氧、炎症、创伤等持续应急状态下，自稳调节紊乱并导致神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等大量释放，可引起某些信号转导通路的过度激活和某些信号转导障碍。细胞信号转导的影响因素内环境因素:细胞信号转导的影响因素配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。信号转导异常发生的环节尿崩症(DiabetesInsipidus，DI)主要症状表现为:烦渴、多尿、低比重尿和低渗尿；成年病人每天尿量可达3L以上；中枢性尿崩症发病常为突然发病；肾原性的尿崩症发病总是渐进性的。信号转导异常发生的环节抗利尿激素(ADH)ADH主要在丘脑下部的视上核的神经元胞体中合成，沿神经轴突转运至垂体后叶的神经末梢中，当视上核受到刺激后可使其释放进入血液中；ADH可以促进肾单位的远曲小管与集合管对水的通透性，以促进对水的重吸收；正常人体内，血浆晶体渗透压的升高可促进ADH的分泌。信号转导异常发生的环节抗利尿激素的作用机制信号转导异常发生的环节尿崩症的病因学ADH分泌减少中枢性尿崩症ADH-V2受体变异肾原性尿崩症肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常肾原性尿崩症尿崩症的发生可由ADH作用的三个环节异常导致：信号转导异常发生的环节受体、信号转导障碍与疾病受体、信号转导过度激活与疾病多个环节细胞信号转导与疾病由于不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk，并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病。细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导障碍与疾病细胞信号的减弱；受体数量减少；受体亲和力降低；受体阻断型抗体的作用；受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷；受体功能缺陷；受体后信号转导蛋白的缺陷。从而导致信号转导过程的减弱或中断细胞信号转导障碍与疾病原因和机制：AR减少和失活性突变AIS（雄激素不敏感综合征）可分为：男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征细胞信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达；某些信号转导蛋白组成型激活突变；刺激型抗受体抗体。从而导致信号转导通路的过度被激活分泌生长激素（GH）的腺瘤30-40%的GH腺瘤中有Gsα(R201CorR201H,Q227RorQ227L)的突变；

该突变将抑制其GTPase活性，并将导致Gsα的持续激活；

导致cAMP浓度的升高，以及PKA激酶的过度激活；进而导致脑垂体的生长，以及GH的大量分泌。细胞信号转导过度激活与疾病骨骺闭合前GH分泌将导致巨人症（比较少见）；生长发育过度，身材高大，软组织增厚，心肺内脏增大，是真正的巨人。巨人症(Gigantism)与肢端肥大症(Acromegaly)细胞信号转导过度激活与疾病在骨骺闭合后GH的过度分泌将导致肢端肥大症；表现为手脚长大，骨皮质变厚而骨质疏松，下颌骨变长变厚，牙齿疏松，颅骨增厚，骨质疏松，内脏器官的过度生长。巨人症(Gigantism)与肢端肥大症(Acromegaly)细胞信号转导过度激活与疾病多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤SustainingproliferativeEnablingreplicativeimmortalityTumorpromotinginflammationActivatinginvasion&metastasisInducingangiogenesisDeregulatingcellularenergeticsGenomeinstability&mutationResistingcelldeathEvadinggrowthsuppressorsAvodingimmunedestruction多个环节的信号转导异常与疾病肿瘤乳腺癌治疗的单克隆抗体Herceptin:信号转导通路与疾病的治疗HER2是定位在17号染色体的原癌基因HER2促进正常细胞的生长与分裂。HER2:HumanEpidermalgrowthfactorReceptor2在HER2阳性的乳腺癌，癌细胞中HER2基因的拷贝数异常增多，从而导致细胞中HER2蛋白表达水平的大量增加，特别是在其细胞膜的表面。HER2:HumanEpidermalgrowthfactorReceptor2HER2:HumanEpidermalgrowthfacto