集落刺激因子专家讲座

集落刺激因子细胞因子————集落刺激因子专家讲座第1页细胞因子概念及研究意义概念机体免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子多肽类因子，它们能调整各种细胞生理功效，称为细胞因子（Cytokines）。细胞因子包含淋巴细胞产生淋巴因子和单核巨噬细胞产生单核因子等。集落刺激因子专家讲座第2页

研究意义研究细胞因子有利于说明分子水平免疫调整机制，有利于疾病预防、诊疗和治疗，尤其是利用细胞因子治疗肿瘤、感染、造血功效障碍以及本身免疫病等,这已受到初步疗效，含有非常辽阔应用前景。

刺激造血及免疫细胞分化发育介导固有免疫介导适应性免疫神经－内分泌－免疫网络等细胞因子生物学作用集落刺激因子专家讲座第3页白细胞介素（Interleukin,IL）

肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor,TNF）干扰素（Interferon,IFN）集落刺激因子（Colonystimulatingfactor,CSF）生长因子（Growthfactor,GF）趋化因子（Chemokine）细胞因子分类按功效分：集落刺激因子专家讲座第4页集落刺激因子 （colonystimulatingfactor，CSF）

在进行造血细胞体外研究中，发觉一些细胞因子可刺激不一样造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。广义上，凡是刺激造血细胞因子都可统称为CSF。集落刺激因子专家讲座第5页1、动员骨髓中性粒细胞移行至外周血中。2、促进骨髓中性粒细胞前体分化和增殖。3、增强中性粒细胞功效。

集落刺激因子 集落刺激因子作用：集落刺激因子专家讲座第6页1、多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）2、粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）3、巨噬细胞CSF（M-CSF）4、干细胞因子（SCF）5、红细胞生成素（EPO）6、粒细胞CSF（G-CSF）集落刺激因子 分类

按作用靶细胞不一样分类：集落刺激因子专家讲座第7页1981年Ihle等发觉ConA刺激小鼠脾细胞培养上清中含有一个因子，能提升裸鼠脾脏淋巴细胞成熟，命名为白细胞介素3（interleukin-3,IL-3)，又称为多重集落刺激因子。IL-3可刺激皮肤上皮细胞、CD4-CD8-TCRαβ细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞增殖，阻止肥大细胞发生程序性细胞死亡。（一）多重集落刺激因子IL-3生物学活性集落刺激因子专家讲座第8页（二）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子1977年Burgess等从小鼠肺条件培养液中发觉一个能刺激粒细胞和巨噬细胞形成集落因子，命名为粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。生物学作用1、促进造血，嗜酸细胞增多2、降低血清胆固醇3、治疗髓样细胞增殖综合症集落刺激因子专家讲座第9页（三）巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子又称CSF-1，最初发觉其存在于血清、尿或其它体液中，能刺激骨髓造血细胞巨噬细胞集落形成。M-CSF主要生物学作用是促进单核-吞噬细胞包含破骨细胞在内细胞存活、增殖和活化。M-CSF是炎症反应中介质，并可提升巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和微生物能力。M-CSF生物学作用集落刺激因子专家讲座第10页（四）干细胞因子干细胞因子又称肥大细胞生长因子，最初是从Buffalo大鼠肝细胞系中cDNA克隆成功，在小鼠MGF基因位于第10号染色体SL基因，是C-kit配体，所以也称之造血生长因子KL。促进IL-3依赖早期造血前体细胞增殖和分化促进肥大细胞增殖。促进黑素母细胞（melanoblasts)增殖。SCF生物学作用（1）（2）（3）集落刺激因子专家讲座第11页（五）红细胞生成素红细胞生成素是一个刺激红细胞产生糖蛋白

EPO特异地作用于红细胞样前体，对其它细胞系几乎没有作用。EPO刺激骨髓中红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位和红细胞样暴发形成单位。EPO生物学作用集落刺激因子专家讲座第12页集落刺激因子专家讲座第13页六、粒细胞集落刺激因子它是一个糖蛋白，含有174个氨基酸，分子量约为0。主要由内毒素、TNF-α和IFN-γ可活化单核细胞和巨噬细胞产生。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%同源性，并含有相互交叉生物学活性。集落刺激因子专家讲座第14页G-CSF主要作用G-CSF主要作用于中性粒细胞系造血细胞增殖、分化和活化。在体外刺激骨髓造血细胞中性粒细胞前体，使之分化增殖为成熟粒细胞集落，也能作用于完全成熟终末粒细胞，延长成熟中性粒细胞存活时间，提升中性粒细胞吞噬能力，促进超氧化物产生和碱性磷酸酶合成。集落刺激因子专家讲座第15页G-CSF临床主要用于预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引发白细胞降低症、治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征、预防白细胞降低可能潜在感染并发症、以及使感染引发中性粒细胞降低恢复加紧。G-CSF临床作用集落刺激因子专家讲座第16页集落刺激因子专家讲座第17页因为生物工程技术进步,各种G-CSF已经进入临床,而且在临床使用多为基因工程重组产品。这些药品即使作用机制有一定差异,但对肿瘤化疗后引发粒细胞降低症都有显著防治作用,能够减轻化疗后白细胞下降程度,缩短白细胞低下维持时间,促使白细胞尽快恢复,使化疗或放疗顺利按计划进行,提升疗效。进入新阶段集落刺激因子专家讲座第18页产品多多！集落刺激因子专家讲座第19页集落刺激因子专家讲座第20页【不良反应】1.肌肉骨骼系统：又是会有肌肉酸痛、骨痛、胸痛现象。2.消化系统：有时出现食欲不振现象、或肝脏谷丙转氨酶升高等。集落刺激因子专家讲座第21页安全性评价集落刺激因子专家讲座第22页用药时注意事项1、对粒细胞集落刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表示其它制剂过敏者禁用。2、严重肝、心、肾、肺功效障碍者禁用;妊娠及哺乳期妇女、儿童用药安全性还未建立。3、化疗前和化疗期间不能同时用药4、应尽可能不要静脉用药集落刺激因子专家讲座第23页国外研究进展

1991年2月，安进企业产品--重组粒细胞集落刺激因子Neupogen（G-CSF）取得美国FDA同意，其适应症为本身骨髓移植、化疗造成粒细胞降低症、AIDS等。

Neulasta为安进企业开发Neupogen长期有效剂型，即经过对粒细胞集落刺激因子进行聚乙二醇（PEG）修饰，延长其在体内代谢时间，所以疗效更加好。

Neulasta在年取得FDA上市同意，并于年第二季度上市。Neulasta一上市就十分抢眼，年整年销售额为13亿美元，其霸气直逼EPO。美国集落刺激因子专家讲座第24页

1994年，日本中外制药株式会社研制成功并上市rhG－CSF,其后是日本麒麟企业rhG－CSF（商品名：汉字商品名：惠尔血），紧接着日本麒麟啤酒企业rhG－CSF进入中国市场，年销售额约为10亿日元，

1995年又与中国药厂合作，在中国分装G－CSF。分泌型重组人粒细胞集落刺激因子虽有一家国内企业已经投放市场，但因其工艺水平落后，没有形成产业规模。

分泌型重组人粒细胞集落刺激因子有一家日本企业已经形成产业规模。日本集落刺激因子专家讲座第25页国内进展近年来研究表明G-CSF可应用于心肌保护和神经保护等领域。《粒细胞集落刺激因子研究进展》（年）一文中描述G-CSF在神经保护研究中进展。大鼠脑内存在G-CSF及其受体表示。G-CSF能够减小脑缺血动物模型缺血灶,并可减轻脑出血动物模型和试验性变态反应性脑炎炎症。其作用机制可能包含抗凋亡、抗炎症、促进血管生成及促进神经祖细胞分化等各种路径。集落刺激因子专家讲座第26页国内进展国内主要生产企业包含杭州九源和长春高新、厦门特宝等，当前已经有近20家企业产品进入市场，销售战场已起硝烟。现我国有20多家企业生产重组粒细胞集落刺激因子，但规模都不大，竞争十分激烈。集落刺激因子专家讲座第27页我国当前生产CSF重组药品主要企业有:北海集琦方舟基因药业有限企业、北京双鹭药业有限责任企业、杭州九源基因工程有限企业、上海八维生物技术有限企业哈尔滨里亚哈尔生物制品有限企业等。集落刺激因子专家讲座第28页几年来我国抗肿瘤药品市场以17%速度增加，与此同时，我国癌症发病率还不停呈上升趋势，预预计，在今后三年内集落刺激因子类药品依然将保持15%增加速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）因为价格昂贵一直依赖进口被动局面，在国内也一直没有得到有效推广。而在年，该药品世界市场销售额靠近20亿美元。在我国，该药品市场份额一样也处于上升阶段，市场竞争价格是影响该品种市场放大主要原因。市场前景集落刺激因子专家讲座第29页参考文件：1、正确使用集落刺激因子孙燕(中国