安维汀抗血管治疗机制专家讲座

贝伐珠单抗抗血管生成控制肿瘤机制安维汀抗血管治疗机制专家讲座第1页内容抗血管生成是治疗肿瘤关键原因贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，经过各种作用控制肿瘤贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制2安维汀抗血管治疗机制专家讲座第2页抗血管生成是治疗肿瘤关键原因安维汀抗血管治疗机制专家讲座第3页在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展关键驱动原因1肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立血液供给

1–4肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不停发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19904肿瘤血管促血管生成因子生成提供给养安维汀抗血管治疗机制专家讲座第4页影响临床疗效主要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov;3.RakeshK.Jain,Science

7January:

Vol.307

no.5706

pp.58-62

DOI:

10.1126/science.1104819肿瘤内血管壁细胞功效异常1,2Week11Week13Week16有效药品无法抵达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量安维汀抗血管治疗机制专家讲座第5页血管生成关键调整原因是VEGF和其受体相互作用1–5，

高VEGF水平与不佳临床预后相关6–1961.Ferrara.EndocrRev;2.Hicklin,Ellis.JCO;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets;4.Morabito,etal.Oncologist;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer;7.Jain.Science;8.Gerber,Ferrara.CancerRes;9.Jain.NatMed;10.Inoue,etal.CancerCell;

11.Margolin.CurrOncolRep;12.Hu,etal.AmJPathol，1.Hicklin,Ellis.JCO;2.Ferrara.EndocrRev;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov;4.Margolin.CurrOncolRep;5.Kaya,etal.RespirMed;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer;7.O’Byrne,etal.BrJCancer;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol);9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet;13.Hu,etal.AmJPathol;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞存活1,2,6–8有利于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成关键，在于抑制VEGF通路安维汀抗血管治疗机制专家讲座第6页内容抗血管生成是治疗肿瘤关键原因贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，经过各种作用控制肿瘤贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制7安维汀抗血管治疗机制专家讲座第7页贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，连续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体结合

1,2贝伐珠单抗去除半衰期长（约20天），有利于连续控制肿瘤3安维汀抗血管治疗机制专家讲座第8页对比较传统治疗，贝伐珠单抗各种作用能提升疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev;2.Willett,etal.NatMed;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes;4.Hurwitz,etal.NEJM;5.Sandler,etal.NEJM;6.

Escudier,et

al.Lancet;7.Miller,etal.NEJM;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes;9.Wild,etal.IntJCancer;10.Gerber,Ferrara.CancerRes;11.

Prager,etal.MolOncol;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs;13.Dickson,etal.ClinCancerRes;14.Hu,etal.AmJPathol;15.Ribeiro,etal.Respirology;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs;19.Huynh,etal.J

Hepatol;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

现有肿瘤血管系统退化1–3抑制新血管生长1–3,8改进现存血管系统抗通透性11–139安维汀抗血管治疗机制专家讲座第9页现有肿瘤血管系统退化安维汀抗血管治疗机制专家讲座第10页贝伐珠单抗造成现有肿瘤血管系统退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev;2.Hu,etal.AmJPathol11无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗安维汀抗血管治疗机制专家讲座第11页临床前证据1:

治疗开始时加入抗VEGF抗体非常主要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度显著降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes12对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes;15:6674–82,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采取微型计算机血管造影评定体外肿瘤血管系统安维汀抗血管治疗机制专家讲座第12页I期临床研究证据:

降低肿瘤血流与体积1131.Willett,etal.NatMed贝伐珠单抗使肿瘤血流降低40–44%，肿瘤血管体积降低16–39%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%实线表示显著降低(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接收5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接收贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术安维汀抗血管治疗机制专家讲座第13页抑制新生血管安维汀抗血管治疗机制专家讲座第14页贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，连续控制肿瘤生长3–7151.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes，3Blazer,etal.JCO;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev;5.Gerber,Ferrara.CancerRes;6.Wild,etal.IntJCancer;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗安维汀抗血管治疗机制专家讲座第15页应用VEGF抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线连续使用VEGF抑制剂，能连续控制肿瘤血管安维汀抗血管治疗机制专家讲座第16页改进现存血管系统通透性安维汀抗血管治疗机制专家讲座第17页降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,218血管直径降低4组织间隙液压下降1–31.Willett,etal.NatMed;2.Gerber,Ferrara.CancerRes;3.Tobelem.TargOncol;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes;

6.Prager,etal.MolOncol血管通透性降低1–6有效药品抵达肿瘤组织涣散血管内皮结构变得紧密安维汀抗血管治疗机制专家讲座第18页临床前证据1:

接收贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药品浓度增加2、31.Prager,etal.MolOncol;2.WillettCGetal.NatMed.;10:145-147.3.WildiersHetal.BrJCancer.;88:1979-1986.19VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中人脐静脉内皮细胞，接收贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1*p<0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1抚慰剂抗VEGF治疗肿瘤中CPT-11浓度(mg/g)贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3安维汀抗血管治疗机制专家讲座第19页对比较传统治疗，贝伐珠单抗各种作用能提升疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev;2.Willett,etal.NatMed;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes;4.Hurwitz,etal.NEJM;5.Sandler,etal.NEJM;6.

Escudier,et

al.Lancet;7.Miller,etal.NEJM;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes;9.Wild,etal.IntJCancer;10.Gerber,Ferrara.CancerRes;11.

Prager,etal.MolOncol;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs;13.Dickson,etal.ClinCancerRes;14.Hu,etal.AmJPathol;15.Ribeiro,etal.Respirology;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs;19.Huynh,etal.J

Hepatol;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

现有肿瘤血管系统退化1–3抑制新血管生长1–3,8一致提升缓解率4–7连续控制肿瘤生长8–10降低腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统抗通透性11–1320肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功效正常安维汀抗血管治疗机制专家讲座第20页内容抗血管生成是治疗肿瘤关键原因贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，经过各种作用控制肿瘤贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制21安维汀抗血管治疗机制专家讲座第21页连续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，连续控制肿瘤1–3一线并连续抑制VEGF是转移性肿瘤患者主要治疗策略1–6221.Mabuchi,etal.ClinCancerRes;2.Bagri,etal.ClinCancerRes;3.Grothey,etal.JCO;4.Galizia,etal.ClinCancerRes;

5.Mancuso,etal.JClinInvest;6.Vosseler,etal.CancerRes贝伐珠单抗一线治疗：取得肿瘤控制贝伐珠单抗连续应用：维持肿瘤控制安维汀抗血管治疗机制专家讲座第22页VEGF在肿瘤发生和发展过程中连续表示1–5肿瘤发展过程中，VEGF连续表示，甚至在出现次要通路时2,3,6,723VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF连续表示31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;;4.Ferrara,etal.NatMed;5.Inoue,etal.CancerCell;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol安维汀抗血管治疗机制专家讲座第23页不一样于直接作用于肿瘤组织药品，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现取得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol24作用于肿瘤细胞：基因不稳定，连续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其它血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5安维汀抗血管治疗机制专家讲座第24页临床前证据:

使用贝伐珠单抗连续抑制血管生成，肿瘤得到长久控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗连续时间长，肿瘤抑制和生存期显著延长251.Bagri,etal.ClinCancerResFiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型1安维汀抗血管治疗机制专家讲座第25页临床证据：

连续使用贝伐珠单抗，取得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS显著延长主要见于贝伐珠单抗连续应用直至疾病进展患者1,2261.Saltz,etal.ASCOGI(Abstract);2.Saltz,etal.JCO总体人群(PFS获益较少)1

连续应用贝伐珠单抗治疗直至进展患者(PFS显著获益)1

月月PFS(%)PFS(%)安维汀抗血管治疗机制专家讲座第26页随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改进PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.ASCOAbstract3502.270612182430360.00.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.03518.2个月21.7个月CAIRO-3研究10612182430360.00.81.0时间(月)PFS1观察(n=279)：中位4.1个月维持(n=279)：中位8.5个月分层HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P<0.00001调整HR=0.41;P<0.0014.1个月8.5个月安维汀抗血管治疗机制专家讲座第27页观察性研究和随机III期研究均证实，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p<0.001）1281.Grothey,etal.JCO;2.Grothey,etal.ASCO(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到当前正在进行前瞻性III期临床研究确实认PD=疾病进展贝伐珠单抗连续应用至进展及进展后继续应用－BRiTEOS预计(%)月月1.00.209.811.2总生存率HR=0.81

P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TML研究3安维汀抗血管治疗机制专家讲座第28页贝伐珠单抗抑制血管，连续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用1,Hurwitz,etal.NEJM;2.Saltz,etal.JCO;3.Sandler,etal.NEJM4.Reck,etal.JCO;5.Gray,etal.JCO;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet;8.Rini,etal.JCO,9.Friedmanetal.JClinOncol;10.BurgeretalASCO:11.Perrenetal.,ESMO12.KoopmanM,etal.ASCOAbstract3502.13.Publishedo