口服降糖药物作用机制及临床应用

口服降糖药物作用机制及临床应用第1页/共68页中山大学附属第二医院

（孙逸仙纪念医院）

傅祖植第2页/共68页

环境因素摄食过多缺乏活动吸烟引起引起糖尿病的药物肥胖遗传因素遗传因素

未知未知

环境因素妊娠内分泌疾病引起糖尿病的药物

宫内营养不良胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)B--细胞功能缺陷葡萄糖毒性高血糖糖耐量减退2-DMB--细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良2型糖尿病病因

脂质的毒性作用

脂质的毒性作用第3页/共68页胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗

在2型糖尿病发病机制的作用Cumulativeincidenceofdiabetesamong262PimaIndianswithinitialNGTwhohadmeasurementsofAIRandM-lowatbaselineandwhowerefollowedanaverageof7years.

PratleyRE&WeyerC.Diabetologia200144:929-945第4页/共68页胰岛素抵抗和胰岛-

细胞功能在2型糖尿病中的作用20100102030AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC).Minneapolis,Minnesota.糖尿病病程相对细胞功能血浆葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素分泌126mg/dL空腹餐后第5页/共68页UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能(%)AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.第6页/共68页2型糖尿病治疗目的改善β细胞功能，延缓其衰退改善糖代谢延缓、减少并发症的发生率、病死率

减轻胰岛素抵抗

提高生活质量第7页/共68页血糖控制目标（亚太地区2002第三版）血糖(mmol/L)HbA1c(%)

空腹：4.4–6.1≤7.0>7.0

非空腹：4.4–8.0≤10.0>10.0<6.56.5–7.5>7.5

理想尚可差（ADA2003年）餐前：<6.15.0–7.2<5.0或>8.3

睡前：<6.7

6.1–8.3<6.1或>10.0<6.0

<7.0

>8.0血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常目标调整治疗方案第8页/共68页老年人治疗目标(亚太2002年)控制高血糖，避免低血糖空腹血糖<7.8mM餐后2小时血糖<11.1mM第9页/共68页促胰岛素分泌：磺脲类、非磺脲类双胍类：二甲双胍延缓葡萄糖吸收：

α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮衍生物口服降糖药物作用机理分类第10页/共68页各类口服降糖药的作用部位磺脲类↑列奈类↑胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖吸收↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂↓二甲双胍↓胰岛素增敏剂第11页/共68页研发中的新降糖药GLP-1类似物，Exendin-4，DPP-Ⅳ抑制剂PPAR双靶点(、)制剂第12页/共68页研发中的口服降糖药的作用部位PPARα/γagonist第13页/共68页各种口服降糖药效果比较药物

HbA1c空腹血糖（%）（mmol/L）磺脲类、列奈类−1.5~2.0−3.3-3.9双胍类−1.5~2.0−3.3-3.9糖苷酶抑制剂−0.7~1.0−1.1-1.67胰岛素增敏剂−1.0~1.2−1.9-2.2第14页/共68页磺脲类药物作用机制：磺脲类药物与磺脲类受体结合，关闭胰岛β细胞的ATP敏感性钾离子通道，促进胰岛素的分泌。第15页/共68页KATP通道开放空腹--低葡萄糖水平依赖电压的Ca2+

通道关闭[ADP][ATP]-70mVK+无胰岛素释放胰岛素分泌的调节第16页/共68页KATP通道关闭Ca2+[ATP]电压依赖的Ca2+

通道开放代谢餐后--高葡萄糖水平胰岛素分泌的调节-[ADP]40mV胰岛素释放第17页/共68页磺脲类药物诱导胰岛素分泌电压依赖的Ca2+

通道开放Ca2+胰岛素释放胰腺b细胞膜去极化k+Kir6.2SUR1磺脲类降糖药阻断KATP通道SU磺脲类降糖药直接

阻断KATP通道第18页/共68页ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）×4

第19页/共68页磺脲类受体通道亚单位SURXKir6.XNBF-1NBF-2TMD0TMD1TMD2COO--NH3+第20页/共68页ATP敏感性钾通道的分类和构成SUR1/Kir6.2胰岛β细胞/神经元SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌第21页/共68页KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常3.缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放第22页/共68页磺脲类药物对不同亚型受体的亲和力(onSUR)IC50格列齐特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲格列美脲格列吡嗪控释片50nM10µM260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM无效无效无效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.第23页/共68页磺脲类药物对不同

ATP敏感性钾通道的调节B第24页/共68页磺脲类药物结构与

ATP敏感性钾通道的调节SB第25页/共68页磺脲类药物对不同类型KATP的调节作用—

受体双结合模型磺脲基团磺脲基团+苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2ASUR2ABBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBBBBB第26页/共68页磺脲类药物对心血管系统的影响实验研究表明不同的磺脲类药物对心血管系统的影响有异缺血情况下，格列本脲的急性作用可减弱缺血预适应（IPC）和心肌收缩力，及抗心律失常作用。格列齐特和格列美脲对IPC无明显作用但目前尚无证据表明格列本脲上述作用在长期治疗中引起显著的临床特点RivelineJP.Diabetes

Metab2003,29:207第27页/共68页磺脲类药物（亚太2002年第三版）注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮可能更适合一些非肥胖2型糖尿病患者的一线治疗药物第28页/共68页常用磺脲类药物的临床特点第29页/共68页临床应用问题用药时间：餐前30分钟口服。用药次数：磺脲类药物每天应用1-2次即可，尽可能早晨一次口服。联合用药：磺脲类药物可与其它不同类型的降糖药合用.两种磺脲类药物联合应用没有依据药物的差异：没有证据表明哪一种磺脲类药物优于其它的磺脲类药物第30页/共68页某些磺脲类药物的特点

格列齐特（达美康）对心血管系统的作用纠正血小板的高粘性及高凝聚性

（PonariOetal.ThrombRes1979,16:191）恢复前列腺素的平衡，增加PGI2的生成，减少TXA2的产生

（FuZZetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:33）使减低的纤溶活性恢复正常

（GramJetal.AmJMed1991,90(suppl6A):63S）清除自由基，降低血小板的反应性

（JenningsPEetal.Metabolism1992,41(5):suppl1:36）第31页/共68页口服药物的新剂型格列齐特缓释片格列吡嗪控释片第32页/共68页非磺脲类促胰岛素分泌剂—格列奈类格列奈类：瑞格列奈、那格列奈作用机制：关闭β细胞膜ATP敏感钾离子通道，促进胰岛素分泌。第33页/共68页去极化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈类作用机制--关闭细胞膜的KATP格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR1Kir6.2胰岛素第34页/共68页格列奈类的特点（与磺脲类的差别）作用更快、持续时间更短促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理控制餐后高血糖的效果更好低血糖发生率更低第35页/共68页格列奈类的临床应用

正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者餐前服药，不进餐不服药，可根据进餐时间和次数调整用药老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量瑞格列奈每天三次，每次1mg可达到最大降糖疗效的90%。最大剂量16mg。第36页/共68页二甲双胍作用机制抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出改善胰岛素的敏感性，促进外周组织摄取葡萄糖，增强无氧代谢降低胃肠道对葡萄糖的吸收胰岛素分泌，可降低体重改善血脂谱，具有心血管保护作用不刺激第37页/共68页二甲双胍控制或降低体重与基线相比体重平均改变程度(Ib)格列苯脲(n=24)二甲双胍(n=24)周2型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或二甲双胍后体重改变情况(二甲双胍剂量为1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10Ib第38页/共68页二甲双胍适应证肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型或2型）患者的胰岛素用量防止IGT发展为糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病第39页/共68页用法和剂量每次0.25-0.5，每天2-3次。餐中或餐后服用可减轻胃肠道反应。国内推荐每天最大剂量1.5g(0.5TID)，国外剂量可达每天3克，常用剂量2.55g(0.85TID)。第40页/共68页服用二甲双胍注意事项发生乳酸性酸中毒（罕见，1-5例/10万人）胃肠道不适（饭中或饭后服用可避免）肾功能不全(血肌酐>150mg/dl，0.15mmol/L)应停药肝功能异常、心肺功能不全导致缺氧、严重感染导致组织灌注不良、休克或大手术过程中禁用使用造影剂的糖尿病患者不宜使用第41页/共68页α-糖苷酶抑制剂

作用机制：

抑制α-糖苷酶，阻碍糖分解，延缓葡萄糖的吸收。长期应用减轻葡萄糖毒性，改善胰岛素的敏感性，也有助降低空腹血糖第42页/共68页抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌

a-糖苷酶抑制剂作用机制抑制剂寡糖糖苷酶第43页/共68页a-糖苷酶抑制剂种类:

阿卡波糖(拜唐苹)伏格列波糖(倍欣)米格列醇

第44页/共68页不同α-葡萄糖苷酶抑制剂的差别双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第45页/共68页注意事项适用以碳水化合物为主的饮食(>50%)，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。第46页/共68页a-糖苷酶抑制剂适应证

2型糖尿病餐后高血糖：

空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的糖尿病患者，是单独使用的最佳适应证

IGT治疗：

循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。与其它口服降糖药或胰岛素合用

治疗空腹、餐后血糖均升高的患者第47页/共68页2型糖尿病的预防

STOP-NIDDM临床试验结果多国家（9个）、多中心（40个）

入选总人数n=1429第48页/共68页29.5%阿卡波糖:疾病的进展/好转Intent-to-treat人群;*Cox比例风险模型:至单次OGTT>11.1或<7.8mmol/L的时间:阿卡波糖对比安慰剂

降低24.8%升高2型糖尿病的

发病率*向血糖正常代谢转化率*p=0.0015p<0.0001STOP-NIDDM试验第49页/共68页任一心血管事件

阿卡波糖降低心血管危险31%

p=0.0512*92%

p=0.0138*心肌梗塞34%

p=0.0059*高血压STOP-NIDDM试验第50页/共68页噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）

罗格列酮、匹格列酮通过激活核转录因子PPARγ调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，提高胰岛素敏感性

(主要肌肉、脂肪组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖降低血胰岛素、C肽、胰岛素原明显改善心血管疾病危险因子第51页/共68页噻唑烷二酮类的作用机制

第52页/共68页噻唑烷二酮类的作用机制PPARγRXRTZD增加胰岛素敏感基因的转录GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID第53页/共68页噻唑烷二酮类药物注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用，故不用于1型糖尿病患者不增加胰岛素生成，单用不引起低血糖与其他降糖药合用可进一步改善血糖控制活动性肝病及转氨酶增高者禁用体重增加和体液潴留第54页/共68页

TZD与二甲双胍的区别二甲双胍：

主要抑制肝糖异生及肝糖输出噻唑烷二酮类：主要提高胰岛素对肌、脂肪组织的敏感性联合应用效果优于单用其中一类第55页/共68页

适应证2型糖尿病患者，尤其以胰岛素抵抗为主的糖尿病患者。可单独使用，也可与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素合用。其它胰岛素抵抗性疾病，如多囊卵巢综合症和Werner综合症。第56页/共68页噻唑烷二酮类的的常用剂量

药物 常用剂量罗格列酮 4-8mg/天吡格列酮15-45mg/天第57页/共68页肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加双胍类、噻唑烷二酮类或α-糖苷酶抑制剂合用或加用磺脲类、列奈类加用或改用胰岛素失败失败失败*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序第58页/共68页非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序饮食运动体重控制加磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂或列奈类(磺脲类/列奈类)＋(双胍类/α－糖苷酶抑制剂/加用噻唑烷二酮类)加用或改用胰岛素失败失败失败对于有代谢综合征的患者应该尽早使用噻唑烷二酮类*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗治疗程序第59页/共68页联合口服降药的理论依据单一降糖药物只有一定的最大降糖疗效单一降糖药物存在继发性失效：磺脲类、二甲双胍类每年约10%

2型糖尿病存在多个发病机制：

胰岛素抵抗和胰岛素缺乏各种降糖药物作用互补第60页/共68页口服药物的联合应用目的改善糖代谢，维持长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛